Введение

Фенотипическое разнообразие хронического болевого синдрома, межиндивидуальность различий эффективности и безопасности многокомпонентной анальгетической терапии в рамках паллиативной помощи у пациентов онкологического профиля предопределяет изучение различных факторов модификационной фенотипической изменчивости [1]. Фармакокинетическое разнообразие лекарственных средств (ЛС), в том числе и опиоидов, может объясняться различиями транспортных систем наряду с другими генетическими и негенетическими факторами. Известно, что транспортеры имеют значение для метаболизма множества ЛС, включая анальгетические лекарственные средства. Потенциальная возможность межлекарственных взаимодействий изменять клиническую эффективность и профиль безопасности опиоидов, индуцируя или ингибируя транспортёры, у пациентов онкологического профиля с хроническим болевым синдромом имеет огромное практическое значение для персонализации анальгетической терапии [2]. Учёт влияния изменчивости транспортёров опиоидов на их фармакокинетические свойства в рамках комплексного анализа с другими генетическими и негенетическими факторами на современном этапе оказания противоболевой терапии пациентам онкологического профиля представляется актуальным с целью обеспечения эффективности и безопасности фармакотерапии.

Цель – анализ отечественной и зарубежной литературы о клиническом значении фармакогенетических факторов генов транспортёров опиоидных лекарственных средств при проведении анальгетической терапии в онкологии.

Материалы и методы

Проведён поиск русско- и англоязычных статей в научных базах PubMed, Scopus, Web of Science, E–library, по ключевым словам: хронический болевой синдром, онкология, однонуклеотидный полиморфизм, Р-гликопротеин, ген MDR, литературный обзор.

Результаты и обсуждение

В настоящее время известно более чем 400 мембранных транспортных белков ЛС, которые сгруппированы в два основных суперсемейства – транспортёры растворённых веществ (Solute carriers, SLC) и ATP-связывающие белки – транслокаторы (ATP – binding cassette, ABC) [3]. Многие из этих транспортёров охарактеризованы на молекулярном уровне и располагаются в тканях и клеточных мембранах организма человека [4]. У человека идентифицировано 48 АВС-транспортёров, важнейшим представителем суперсемейства ABC-транспортёров, участвующим в переносе опиоидов, является Р-гликопротеин (от англ. permeability – проницаемость) или MDR1/ABCB1 белок [5, 6] – наиболее изученный лекарственный транспортёр для опиоидных эндогенных и синтетических анальгетиков через биологические барьеры [7]. Р-гликопротеин (Pgp) представляет собой крупный трансмембранный белок с молекулярной массой 170 кДа, состоящий из 1280 остатков аминокислот, сгруппированных в две гомологичные половины высотой 136 А и шириной 70 А, соединенные между собой подвижным полипептидом, обеспечивающим их конформационную устойчивость [8]. Каждая половина представляет собой большой трансмембранный гидрофобный домен (TMD), состоящий из 3 пар мембранносвязанных альфа-петель (TMs 1–3, 6, 10, 11 и TMs 4, 5, 7–9, 12), и один консервативный нуклеотид связывающий цитоплазматический домен (NBD), в котором находится АТФ – связывающий сайт. Объём внутренней полости в билипидном мембранном слое составляет примерно 6000 А и может вмещать одновременно, по крайней мере, 2 компонента, что позволяет предположить взаимодействие двух половин белка-транспортёра для функционирования молекулы, и область линкера (соединяющего полипептида) – необходима для правильного взаимодействия двух половин. Р-гликопротеин обнаружен во многих органах и тканях человека: в печени он локализован на поверхности гепатоцитов, на апикальной поверхности малых билиарных протоков, в тонком и толстом кишечнике – на апикальной поверхности эпителиальных клеток, в почках на мембране проксимальных канальцев, в поджелудочной железе на апикальной поверхности малых протоков [9]. Также Pgp обнаружен в эндотелиоцитах гистогематических барьеров (гематоэнцефалического, гематоовариаль- ного, гематотестикулярного и гематоплацентарного), в клетках иммунной системы – зрелых макрофагах, клетках-киллерах, Т- и В-лимфоцитах, моноцитах, в эпителиальных клетках коры надпочечников [9, 10]. Pgp кодируется генами MDR (multi drug resistance gene), которые включают у человека два гена – MDR1 и MDR2. Ген MDR1 также вовлечён в механизмы развития лекарственной устойчивости [10]. Ген MDR1 расположен на 7-й хромосоме, в локусе p21-21.1, распространяется более чем на 100 kb, содержит 28 экзонов. Р-гликопротеин снижает всасывание ЛС путём эффлюкса их в просвет кишечника, выводит их в просвет желчных капилляров и почечных канальцев и обеспечивает непроницаемость для липофильных веществ через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). При этом, повышение функциональной активности Pgp может привести к неэффективности фармакотерапии в связи с интенсивным выведением веществ из клеток и препятствованием их всасыванию в желудочно-кишечном тракте, а снижение — к развитию относительной передозировки и нежелательным реакциям (НР) [9].

Воздействие ряда ЛС также может модулировать активность белка-транспортёра [9]. Ингибиторы Рgp снижают его функциональную активность, что в ряде случаев ассоциировано с развитием НР. У пациентов, имеющих генотип 3435TT, имеется высокий риск развития НР при назначении ЛС – субстратов узкого терапевтического действия [9]. Так, известно, что у лиц с генотипом ТТ отмечается низкая экспрессия гена MDR1, предопределяющая сниженное количество гликопротеина-Р в кишечнике, печени, почках и эндотелии ГЭБ. У таких пациентов при применении в среднетерапевтических дозах ЛС, являющихся субстратами гликопротеина-Р, наблюдаются более высокие концентрации ЛС в плазме крови из-за более полного их всасывания из желудочно-кишечного тракта и угнетения выведения почками и печенью. Таким образом, при выявлении генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, следует снижать дозу ЛС – субстратов гликопротеина-Р с узким терапевтическим диапазоном (дигоксин, циклоспорин, такролимус и т. д.). А также не следует применять ЛС – субстраты гликопротеина-Р, НР которых связаны с проникновением через гистогематические барьеры (фексофенадин, лоперамид и т. д.). Напротив, следует применять ЛС с низкой биодоступностью, так как у этой категории лиц они могут оказаться наиболее эффективными (ингибиторы ВИЧ-протеиназы, статины и т. д.) и препараты, проникновение которых через ГЭБ затруднено, а их имишении расположены в центральной нервной системе, поскольку у этих пациентов они могут оказаться наиболее эффективными (противосудорожные ЛС, бромперидол, рисперидон, противорвотные ЛС).

Р-гликопротеин имеет широкую субстратную специфичность, обеспечивающую транспорт многих липофильных соединений. Субстраты P-gp – вещества, отличающиеся структурной разнородностью и схожие липофильностью (амитриптилин, фенобарбитал, дигоксин, левофлоксацин, лозартан, лоперамид, ондансетрон, морфин, пароксетин и др.), что необходимо учитывать при проведении ко-анальгетической и сопроводительной терапии в онкологии. Причём, чем липофильнее молекула ЛС, тем больше в ней водородных связей, тем большим сродством к P-gp она обладает [9]. Индукторы, напротив, повышают активность белка-транспортёра, что меняет фармакокинетику применяемых субстратов и способствует снижению эффективности проводимой фармакотерапии (дексаметазон, морфин, зверобой, клевер луговой). Следует отметить, что индукция Pgp не имеет терапевтической ценности, в то время как ингибирование белка-транспортёра является привлекательной целью также для предотвращения множественной лекарственной устойчивости опухолей. Известными ингибиторами P-gp являются: спиронолактон, сертралин, амиодарон, дексаметазон, кетоконазол, пентазоцин, метадон, флуоксетин, шелковица белая, лимонник китайский, барбарис обыкновенный. Необходимо отметить, что наличие экстрацеллюлярного ацидоза в околотуморозном пространстве также вызывает линейное возрастание функциональной активности P-gp в условиях имеющейся раковой гипоксии за счёт HIF-1и [11]. Также соматическая патология щитовидной железы в условиях гиперфункции приводила к уменьшению активности P-gp и изменению фармакокинетики субстратов P-gp [12, 13]. Следует отметить, что многие ЛС – субстраты гликопротеина-Р одновременно являются субстратами CYP3A4, метаболизирующего фентанил, гидрокодон, метадон, оксикодон. Совместное применение препаратов зверобоя с ЛС – субстратами гликопротеина-Р приводит к снижению концентрации последних в плазме крови, что чревато снижением эффективности фармакотерапии.

Pgp обеспечивает также защиту головного мозга от ксенобиотиков, препятствуя их проникновению в ткань мозга [14]. Активность Pgp имеет гендерные различия [15], может изменяться под действием генетических и негенетических факторов (ЛС, факторов внешней и внутренней среды) [16, 17]. Системный мониторинг гена MDR1 выявил около 50 однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), которые могут изменять степень поглощения или выведения из клетки ЛС и их метаболитов [3]. Существуют доказательства ABCC транспорта морфина, глюкоронидных метабо- литов опиоидов и эндогенных опиоидов, что требует дальнейшего клинического изучения [18].

Наиболее изученным и распространённым из 50 известных ОНП гена ABCB1 является 1236 C>T, 2677 G>T / A / C и 3435C>T, которые наблюдаются с частотой 50–60 % у европеоидов, 40–50 % – у азиатов, и 10–30 % – у африканцев [19]. ОНП G2677T и G2677A в 21-м экзоне являются структурными, т. е. приводящими к изменениям в аминокислотной последовательности. Полиморфизмы C1236T (в 12-м экзоне) и C3435T (в 26-м экзоне) не приводят к аминокислотным заменам, однако вызывают изменение экспрессии данного гена. Известно, что у лиц с ге- нотипом 3435TT отмечается низкая экспрессия гена MDR1, предопределяющая более низкий уровень Pgp в кишечнике, печени, почках и эндотелии гематоэнцефалического барьера [20].

Диплотип, состоящий из трёх полиморфных позиций в гене ABCB1 (1236TT, 2677TT и 3435TT) связан с повышенной чувствительностью к действию фентани- ла и способностью вызывать угнетение дыхания [19]. Гетерозиготность для MDR1 по 3435T (rs1045642) аллелю связана с пониженной суточной дозой мор- фина при смешанной хронической боли онкологиче- ского генеза [6] вследствие увеличения концентрации морфина в центральной нервной системе, а также с межиндивидуальными различиями болевого син- дрома у пациентов с онкопатологией. У пациентов с комбинированным диким типом генотипа 3435CC и 2677GG имело место значительно большее число побочных реакций из-за повышения плазменной концентрации опиоидов [18]. Угнетение дыхательного центра фентанилом в корейской и турецкой взрослой популяции показано для аллельного варианта С3435Т [19]. Аллельные варианты 2677A и 3453T защищали от тошноты и рвоты, сонливости и спутанности сознания у пациентов онкологического профиля, получающих морфин [19]. Кроме того, гомозиготные пациенты TT гена MDR1 имели опиоидные побочные эффекты, такие как потливость, напряжение мышц, стресс и седацию чаще в сравнении пациентами с CC / CT аллелями [21]. Полиморфизмы в гене MDR1 могут влиять на интен- сивность морфин-ассоциированного запора: носители ОНП rs4437575 имели гораздо менее выраженные явления констипации в сравнении с rs1045642 [22].

Экспрессия MDR1 у мужчин в 2, 4 раза выше, чем у женщин, что может предопределять также гендерные различия фармакокинетики опиоидных средств [23]. Это положение лежит в основе гипотезы, согласно которой половые различия в фармакокинетике ЛС, одновременно являющихся субстратами CYP3A4 и гликопротеина-Р, обусловлены именно различным содержанием, а, следовательно и активностью, гликопротеина-Р у мужчин и женщин [7]. У мужчин, в отличие от женщин, подобные ЛС не успевают метаболизироваться под действием CYP3A4, так как быстро выводятся гликопротеином-Р в желчь, следовательно, именно у мужчин будет отмечаться более низкая интенсивность метаболизма. Аллельные варианты С3435Т и G2677T предопределяют также усиление антиноцицептивной активности оксикодона. Учитывая современные данные, можно выделить следующие механизмы изменения функциональной активности Pgp: изменение экспрессии гена MDR1; полиморфизм гена MDR1; изменение активности синтезированного белка-транспортёра; увеличение дозы (амплификация) гена MDR1; изменение метаболизма клеток; стабилизация мРНК гена MDR1; передача Pgp между клетками [9].

Несмотря на расширяющийся интерес к значению лекарственных переносчиков, данные литературы об их влиянии на восприятие противоболевой терапии противоречивы, т. к. изменение экспрессии мРНК гена MDR1 не всегда коррелирует с изменением экспрессии самого белка-транспортёра и может быть результатом различий в транскрипционных и трансляционных процессах [24], что требует дальнейшего изучения.

Необходимо учитывать большое разнообразие белков – анионных и катионных транспортёров лекарственных средств наряду с P-гликопротеином, обеспечивающих вариабельность эффективности и безопасности опиоидной терапии благодаря генетическому полиморфизму. Ещё одной группой переносчиков, локализующихся в ЦНС, является суперсемейство энергетически независимых SLC-транспортёров, включающее в себя более 300 представителей, сгруппированных в 48 семейств. Основная функция указанных переносчиков является транспорт веществ с высокой степенью гидрофильности или ионизации, которые не могут проникнуть через ГЭБ другим путём. К семейству SLC-транспортёров относятся переносчики глюкозы (SLC2), анионов и катионов (SLC22), аминокислот (SLC7), олигопептидов (SLC15) [3]. Также SLC-транспортёры участвуют в абсорбции лекарственных препаратов, что определяет их распределение и фармакокинетические особенности в ЦНС. Но окончательная роль SLC-транспортёров в изменении проницаемости ГЭБ при патологических состояниях ещё не полностью ясна. Семейство органических анионных транспортёров имеет 9 изоформ, две из которых – SLCO1A2 (органический анион транспортировки полипептида 1A2) и SLCO1B3 (органический анион транспортировки полипептида 1B3, органический анион транспортировки полипептид - 8) предопределяют решающую роль в транспорте опиоидов в центральной нервной системе (ЦНС) [25, 26]. Влияние генетического полиморфизма транспортёров органических анионов, транспортирующих органические анионы, на фармакокинетику, а, следовательно, и на фармакодинамику опиоидных ЛС мало изучено. Таким образом, идентификация генетического полиморфизма SLCO1A2 и SLCO1B3 диктует необходимость дальнейших исследований для определения потенциальных субстратов опиоидов и клинической значимости последних в терапии боли.

Заключение

Проведённый анализ зарубежной и отечественной литературы показал существование вариаций эффективности и безопасности опиоидной терапии между отдельными пациентами с онкопатологией. Функционирование транспортёров опиоидных ЛС – важный молекулярный механизм, определяющий основные фармакокинетические параметры анальгетических средств. На активность транспортёров ЛС могут влиять совместное применение их с другими лекарственными средствами, а также полиморфизм генов, кодирующих данные транспортёры. Эффлюксный транспортёр гликопротеин-Р характеризуется полиспецифичностью известных субстратов, что необходимо учитывать в рамках вынужденной полифармакотерапии в паллиативной медицине. Носительство ОНП гена MDR1, определяющее различия эффективного дозового режима и реализации НПР опиоидов, является значимым для персонализированного подхода к анальгетической терапии и требует дальнейшего изучения.

Литература