Введение

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) –– это хроническое прогрессирующее многофакторное заболевание, являющееся основной причиной потери центрального зрения среди людей старшей возрастной группы, патогенез которого главным образом основан на дегенеративном поражении пигментного эпителия и мембраны Бруха [1]. Как правило, выделяют два типа ВМД: примерно у 90 % пациентов с ВМД «сухая» форма, при которой дегенеративный процесс главным образом поражает пигментный эпителий сетчатки, мембрану Бруха и хориокапилляров, вследствие этого зрительные клетки теряют функцию. В 10 % случаев «влажная» (неоваскулярная) форма (нВМД), при которой рост новообразованных сосудов под и/или внутри сетчатки приводит к развитию макулярного отёка и разрушению фоторецепторов [2, 3]. Терминальная стадия характеризуется выраженным снижением остроты зрения, вызванным развитием географической атрофии или, в случае неоваскулярной формы, комбинированной атрофией и субретинальным фиброзом [3].

ВМД занимает 4-е место среди ведущих причин слепоты и слабовидения в мире [4]. Прогнозируется рост пациентов с ВМД на 30 % к 2040 году [5]. Общая заболеваемости ВМД в РФ 294,4 случая на 100 000 взрослого населения [6].

Медикаментозная терапия, способствующая стабилизации или улучшению зрительных функций, возможна лишь при неоваскулярной форме ВМД. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) играет центральную роль в процессе макулярной неоваскуляризации (МНВ) при нВМД. Рост новообразованных сосудов под сетчаткой и их высокая проницаемость способствуют возникновению макулярного отёка и повреждению фоторецепторов. Все лекарственные препараты, применяемые для терапии нВМД, направлены на блокирование действия VEGF, поэтому эту группу препаратов называют антиангиогенной или анти-VEGF терапией [3].

В настоящее время в России применяются 4 анти-VEGF препарата этой группы, ранибизумаб, афлиберцепт, бролуцизумаб и фарицимаб. Их вводят путём интравитреальной инъекции, с интервалами 4-16 недель, в зависимости от препарата. Их нужно вводить периодически, в течение всей жизни пациента. Частые посещения клиник и инъекции представляют собой значительную нагрузку на пациентов, их родственников и врачей. Кроме того, чем чаще используют препарат, тем выше риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Для повышения безопасности и эффективности имеющихся лекарственных средств был проведён ряд доклинических и клинических исследований, направленных в первую очередь на снижение связанной с этим нагрузки на пациентов. Учитывая, что большинство анти-VEGF препаратов вводятся в виде частых интравитреальных инъекций, исследователи изучают стратегии длительного действия для снижения частоты введения и улучшения приверженности пациентов [7, 8]. Генная терапия –– это одно из наиболее перспективных направлений и предлагает долгосрочное решение проблемы ВМД [9, 10].

Изучение возможностей лечения болезней сетчатки занимает передовые позиции в области генной терапии в медицине. В декабре 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило воретиген непарвовек к применению у взрослых и детей с потерей зрения, обусловленной наследственной дистрофией сетчатки, вызванной подтверждёнными биаллельными мутациями в гене RPE65. В России препарат применяют с апреля 2022 года. Воретиген непарвовек представляет собой вектор для переноса гена, в котором в качестве средства доставки комплементарной ДНК (кДНК) человеческого белка пигментного эпителия сетчатки (hRPE65) в клетки сетчатки использован капсид аденоассоциированного вирусного вектора серотипа 2 (ААВ2). Инъекция воретигена непарвовека в субретинальное пространство приводит к трансдукции кДНК, кодирующей нормальный белок RPE65 человека (генная терапия по пути увеличения количества нормальных генов), в клетки пигментного эпителия сетчатки, обеспечивая возможность восстановления зрительного цикла [10, 11].

Сфера генной терапии сетчатки продолжает быстро развиваться и привлекает большое внимание благодаря своему потенциалу в лечении ненаследственных заболеваний сетчатки. Стоит учитывать, что подходы к генной терапии на основе ААВ вектора для ВМД и наследственных заболеваний сетчатки требуют принципиально разных стратегий из-за различных механизмов заболеваний и популяций пациентов. Причины возникновения ВМД многообразны, включают в себя сложные взаимодействия между генетической предрасположенностью, сопутствующими патологиями и факторами окружающей среды [12, 13, 14]. В таком случае генная терапия должна сосредоточиться на изменении пути развития заболевания (подавление VEGF, ингибирование комплемента), а не на коррекции гена. Терапия наследственных патологий сетчатки направлена на чётко определённые генетические цели, а ВМД требует многогранного подхода к разработке терапии для решения сложных патофизиологических задач и возрастных биологических проблем [14].

Когда терапевтический ген вводится и интегрируется в клетки пациента, он может непрерывно производить желаемый белок, например, анти-VEGF с терапевтическим эффектом. Такой подход обещает снизить потребность в частых интравитреальных инъекциях за счёт обеспечения стойкого и длительного терапевтического эффекта. Продвижение генной терапии для ВМД зависит от двух критических факторов: выявления наиболее эффективного терапевтического белка и обеспечения его устойчивой экспрессии в течение длительного периода. За последние два десятилетия было разработано множество вирусных и невирусных методов доставки генетического материала в клетки. Наиболее широко изученные вирусные векторы включают аденовирус, аденоассоциированный вирус (AАВ) и лентивирус. Выбор вектора имеет решающее значение и зависит от конкретного применения, учитывая такие факторы, как специфичность тканей (тропизм), ёмкость полезной нагрузки (размер клонирования) и проблемы безопасности, включая риски воспаления и онкогенеза (генотоксичность и др.) [14, 15]. Векторы AАВ особенно интересны для генной терапии из-за их минимального иммунного ответа, что делает их пригодными для широкого спектра заболеваний человека. ААВ-векторы могут инфицировать не делящиеся клетки, а его генетический материал преимущественно остаётся эпизодическим, избегая интеграции в ДНК хозяина [14]. Основным преимуществом ААВ-векторов является наличие различных подтипов, каждый из которых имеет тропность к заражению специфических тканей. Например, известно, что вектор ААВ2 нацелен на мышцы, печень, ЦНС и сетчатку, тогда как ААВ8 более специфичен для печени, сетчатки, ЦНС, поджелудочной железы и сердца [16].

Потенциальные разрабатываемые лекарственные препараты прежде всего различаются методом введения. На сегодняшний день субретинальная инъекция является стандартным методом введения глазной генной терапии, но она требует специальной предоперационной подготовки и высокой квалификации офтальмохирурга, который проводит эту манипуляцию в операционной [10, 11, 17]. Изучаются альтернативные пути, такие как супрахориоидальная и интравитреальная доставка, чтобы избежать осложнений, связанных с процедурами витрэктомии pars plana [18].

Рис. 1. Разница между интравитреальными и субретинальными инъекциями [19]

Генная терапия для влажной формы возрастной макулярной дегенерации / Gene therapy for wet age-related macular degeneration

Генная терапия обладает способностью непрерывно генерировать желаемый белок, такой как эндогенный анти-VEGF, и, таким образом, предлагает перспективу облегчения бремени лечения частых интравитреальных инъекций за счёт длительного терапевтического эффекта. Исходя из уже имеющихся данных становится ясно, что часть пациентов, даже при условии генной терапии, должна получать поддерживающие дозы анти-VEGF препаратов.

Surabgene lomparvovec (Sura-vec, ABBV-RGX-314) — это генная терапия, разрабатываемая компаниями REGENXBIO (США) и AbbVie (США), в которой используется вектор аденоассоциированного вируса 8, доставляющий трансген, кодирующий ранибизумаб-подобный фрагмент моноклонального антитела против VEGF, в сетчатку. В настоящее время терапия исследуется в виде однократной субретинальной или супрахориоидальной инъекции для получения устойчивой клеточной экспрессии белка анти-VEGF. Недавно были опубликованы результаты открытого многокогортного исследования фазы I/IIa, в котором сообщалось о положительных результатах безопасности и эффективности при однократном введении субретинального препарата ABBV-RGX-314 при нВМД. Эффект от лечения наблюдался в течение 2 лет. В исследовании было 5 когорт, в зависимости от дозировки (3 × 109 vg/глаз, 1 × 1010 vg/глаз, 6 × 1010 vg/глаз, 1,6 × 1011 vg/глаз, 2,5 × 1011). Не было отмечено иммунных реакций или воспаления, кроме ожидаемых после обычной витрэктомии, но было одно осложнение, которое возможно связано именно с воздействием препарата. Дозы 6 × 1010 vg/глаз или выше привели к устойчивым концентрациям белка RGX-314 внутри глаза и стабилизацию или улучшение остроты зрения и центральной толщине сетчатки с небольшим количеством или без дополнительных инъекций против VEGF-A у большинства участников [20]. Сейчас проходят рандомизированные, частично маскированные, контролируемые исследования ATMOSPHERE (фаза IIb/III) и ASCENT (фаза III), в которых будут оценены средние значения изменения МКОЗ от исходного уровня до 54 недель. Сравнение проведут между двумя субретинальными дозировками ABBV-RGX-314 и ранибизумабом и афлиберцептом, вводимыми раз в месяц, интравитреально [21, 22]. Основные данные, оценивающие безопасность и эффективность при субретинальной форме доставки Sura-vec ожидаются в 2026 году [23].

В процессе работы исследование фазы II AAVIATE, которое представляет собой многоцентровое, открытое, рандомизированное, активно контролируемое исследование с повышением дозы, изучающее эффективность, безопасность и переносимость супрахориоидального препарата ABBV-RGX-314 с использованием микроинъектора Clearside Suprachoroidal Space в сравнении с ежемесячным интравитреальным ранибизумабом. В исследовании RGX-314 вводят в трёх дозах: 2,5 × 1011 (когорта 1), 5 × 1011 (когорты 2 и 3) и 1 × 1012 (когорты 4–6) геномных копий на глаз. Промежуточные данные, опубликованные REGENXBIO, показали, что более половины пациентов в группах 4–6 достигли 80 % снижения годовой частоты инъекций (т. е. среднего количества инъекций анти-VEGF в год) и 50 % безинъекционной частоты в течение 6 месяцев после однократной супрахориоидальной инъекции ABBV-RGX-314. Лёгкое внутриглазное воспаление возникало с одинаковой частотой при обеих дозировках. Ранние результаты подтверждают многообещающий потенциал Sura-vec в качестве единоразовой инъекции, которая может обеспечить долгосрочную эффективность и безопасность при нВМД [20, 23, 24].

Рис. 2. Введение микроиглы в супрахориоидальное пространство [18]

Ixo-vec (иксобероген соропарвовек, ixoberogene soroparvovec, ранее ADVM-022), разрабатываемый компанией Adverum Biotechnologies Inc., США, представляет собой интравитреальную генную терапию с использованием ААВ2,7m8, доставляющий трансген, кодирующий последовательность аналогичную афлиберцепту [25]. OPTIC, многоцентровое исследование фазы I, направленное на оценку безопасности и переносимости Ixo-vec у пациентов с нВМД. Участники были распределены по четырём когортам, различающимся дозировкой иксоберогена соропарвовека (2 × 1011 или 6 × 1011 векторных геномов на глаз, vg/глаз) и либо пероральным преднизолоном, либо местным дифлупреднатом в качестве профилактических стероидов. Большинство нежелательных явлений, возникающих при глазном лечении, были лёгкими (84 %) или умеренными (16 %) и зависимыми от дозы, при этом чаще всего сообщалось о клетках в передней камере и стекловидном теле [25]. В исследовании OPTIC у пациентов, получавших обе тестируемые дозы, уровень афлиберцепта сохранялся в течение 4,5 лет и демонстрировал впечатляющую эффективность: частота инъекций анти-VEGF-препаратов снизилась на 86 % в группе 2 × 1011 vg/глаз. Зрение сохранялось, а анатомические показатели улучшались в течение всего трёхлетнего исследования. Почти 50 % пациентов в группе 2 × 1011 vg/глаз не нуждались в дополнительных поддерживающих инъекциях анти-VEGF препаратов [26, 27].

В продолжающемся исследовании фазы II LUNA изучается безопасность и эффективность Ixo-vec в дозе 2 × 1011 vg/глаз и более низкой дозе 6 ×1010 vg/глаз в сочетании с усиленной профилактикой кортикостероидами. Были обнародованы многообещающие предварительные результаты исследования LUNA, при этом обе дозы сохраняют визуальные и анатомические результаты. Через 52 недели при дозах 2 × 1011 и 6 ×1010 vg/глаз было достигнуто снижение годовой частоты поддерживающих инъекций анти-VEGF препаратами на 92 и 88 %, без инъекций 54 и 69 %, соответственно. Были отмечены лишь незначительные воспалительные реакции, которые были купированы при применении местных кортикостероидов. Других значимых офтальмологических нежелательных лекарственных реакций не было. Во второй половине года компания Adverum инициировала исследование III фазы, ARTEMIS, где планируется сравнение Ixo-vec в дозировке 6 × 1010 vg/глаз с афлиберцептом [27].

4D-150 (4D Molecular Therapeutics, 4DMT, США) –– представляет собой интравитреальный капсид R100, полученный от нечеловеческих приматов. Он несёт сразу два трансгена: один кодирует афлиберцепт, проявляющий свою активность в отношении VEGF-A, VEGF-B и плацентарного фактора роста (placental growth factor; PlGF), второй кодирует микроРНК VEGF-C, которая путём интерференции нарушает процесс его синтеза [28]. PRISM представляет собой проспективное, многоцентровое исследование фазы I/II рандомизированное, контролируемое, маскированное, изучающее безопасность и переносимость 4D-150 при нВМД. Препарат применялся совместно с кортикостероидами, для профилактики внутриглазного воспаления [28]. Результаты фазы I, продолжительностью 36 месяцев, показали, что все три когорты доз в составе 3 × 1010, 1 × 1010 и 6 × 109 vg/глаз 4D-150 были безопасными и хорошо переносимыми. В когорте 3 × 1010 vg/глаз наблюдалось общее снижение средней годовой частоты инъекций анти-VEGF на 96,7, а 80 % не нуждались в поддерживающих дозах афлиберцепта [28]. Промежуточные результаты фазы II (PRISM) соответствовали всем ключевым конечным точкам в течение 24 недель, и когорта 3 × 1010 vg/глаз продемонстрировала сопоставимые и стабильные цифры остроты зрения и более выраженную эффективность, и стабильность в плане толщины центральной зоны сетчатки по сравнению с группой афлиберцепта. В процессе работы исследование 4FRONT-1, которое представляет собой многоцентровое, рандомизированное исследование III фазы. Длительность исследования 52 недели. Будет проведено сравнение эффективности, безопасности и количества инъекций по сравнению с афлиберцептом. Второе исследование III фазы, 4FRONT-2, имеет идентичный дизайн с 4FRONT-1, но будет оценивать основные фармакологические показатели 4D-150 как у «наивных», так и у продолжающих лечение пациентов. Ожидается, что 4FRONT-2 начнётся в третьем квартале 2025 года. Данные по первичным конечным точкам обоих испытаний ожидаются в первой половине 2027 года [29].

EXG102-031 (Exegenesis Bio, Lower Gwynedd Township, США) является субретинальной инъекцией генной терапии на основе рекомбинантного ААВ вектора экспрессирующей ангиопоэтиновый (Ang) домен и гибридный белок рецептора VEGF (ABD-VEGFR), которые связывают и нейтрализуют все известные подтипы VEGF и Ang-2 [30]. В настоящее время EXG102-031 проходит открытое исследование фазы I/IIa с повышением дозы, предназначенное для оценки его безопасности и эффективности при нВМД [30].

FT-003 (Frontera Therapeutics, США) это генная терапия, представляющая собой субретинальную инъекцию на основе рекомбинантного ААВ вектора. При воздействии на клетки сетчатки продуцируется рекомбинантный слитый белок, гомологичный афлиберцепту. FT-003 исследуется в открытом одноцентровом исследовании I фазы с целью оценки его безопасности, переносимости и предварительной эффективности у пациентов с нВМД [31]. В 2024 году FT-003 был одобрен для участия во II фазе исследований как нВМД в Китае [32].

KH631 (Chengdu Origen Biotechnology, США) –– это генная терапия в виде субретинальной инъекции, рекомбинантный ААВ вектор (серотип 8), разработанный для производства белка слияния рецепторов VEGF человека, состоящего из домена 2 VEGFR1, домена 3 и домена 4 VEGFR2, а также Fc-домена иммуноглобулина человека IgG1 со сродством связывания с VEGF-A, VEGF-B и PlGF. В доклинических исследованиях на приматах субретинальная доставка KH631 в низкой концентрации 3 × 108 vg/глаз продемонстрировала значительное удержание терапевтических концентраций белка в сетчатке, останавливая развитие и прогрессирование неоваскуляризации [33]. Более того, устойчивая экспрессия терапевтического гена наблюдалась в течение более 96 недель. Клиническое исследование I фазы, VAN-2201, представляет собой непрерывное, многоцентровое, открытое клиническое исследование с повышением дозы для оценки безопасности и переносимости KH631 в пяти когортах доз у пациентов с нВМД. В конце 2024 года были опубликованы предварительные результаты исследований в 3 когортах. При годовом наблюдении за пациентами при терапии KH631 были отмечены хорошие профили эффективности и безопасности [34].

Рис. 3. Основные мишени препаратов для генной терапии [42]

OLX10212 (OliX Pharmaceuticals, Республика Корея) представляет собой химически модифицированную асимметричную интерферентную РНК (siRNA), которая может напрямую проникать в клетки без носителя для доставки, чтобы ингибировать воспалительные пути. Препарат вводят посредством одной интравитреальной инъекции. О конкретных мишенях пока информации нет. В текущем многоцентровом исследовании фазы I с однократной дозой и повышением дозы оценивается безопасность и переносимость OLX10212 при уровнях доз от 100 мкг/глаз/50 мкл до 950 мкг/глаз/50 мкл. Главная цель исследования –– оценка эффективности и фармакокинетики однократных и многократных инъекций у пациентов с нВМД [35]. Компания OliX Pharmaceuticals недавно объявила о положительных данных по безопасности и предварительных результатах эффективности этого исследования, включая отсутствие признаков воспаления, изменений внутриглазного гомеостаза или системных эффектов у всех пациентов. В исследовании также были определены уровни доз, подходящие для оценки эффективности тестирования в будущих клинических испытаниях [36].

JNJ-1887 (JNJ-81201887, HMR-59, Бельгия) является лекарственным генным препаратом, который представляет собой рекомбинантный ААВ2. Его вводят интравитреально. JNJ-1887 увеличивает экспрессию растворимой формы CD59 (sCD59), которая ингибирует образование мембранного атакующего комплекса (membrane attack complex, MAC), процесса, участвующего в патогенезе ВМД, демонстрируя корреляцию с тяжестью заболевания и повреждением пигментного эпителия сетчатки. JNJ-1887 находится в стадии разработки для лечения нВМД и географической атрофии (ГА), вторичной по отношению к сухой ВМД. Два исследования I фазы, 1001 и 1002, продемонстрировали безопасность JNJ-1887 у пациентов с ГА и нВМД, соответственно [37]. Испытание 1002 представляло собой открытое многоцентровое исследование в течение 24 месяцев, в котором приняли участие 25 пациентов с нВМД, ранее не получавшими лечения. Пациенты получали начальную инъекцию анти-VEGF с последующей однократной интравитреальной инъекцией JNJ-1887 в дозах 3,56 × 1011 или 1,071 × 1012 vg/глаз, с определённой по протоколу схемой пероральной профилактики кортикостероидами. Было зарегистрировано четыре случая воспаления глаз, все они были лёгкой или умеренной степени тяжести и прошли после короткого курса пероральных стероидов и топических стероидов [38]. Предварительные результаты показали, что 18,2 % пациентов, получавших более низкую дозу, не нуждались в повторном лечении в течение первых 6 месяцев [39]. Эти ранние результаты свидетельствуют о том, что JNJ-1887 может предложить терапевтическое преимущество по сравнению с другими методами лечения пациентов, испытывающих одновременно нВМД и ГА в одном глазу, что задокументировано в различных клинических исследованиях [40].

На сегодняшний день наиболее изученными являются три препарата для генной терапии, Sura-vec, Ixo-vec и 4D-150. По результатам пройденных исследований можно утверждать, что эти препараты имеют высокий терапевтический потенциал и приемлемый профиль безопасности. EXG102-031 –– это препарат с самым широким спектром действия, но пока мало данных о его основных фармакологических свойствах. Для оценки эффективности и безопасности новой группы препаратов необходимы долгосрочные исследования. Генная терапия вирусным вектором является многообещающим подходом, подчёркивающий значительный прогресс в изменении стратегий лечения нВМД.

Генная терапия при сухой форме возрастной макулярной дегенерации

Географическая атрофия (ГА) представляет собой прогрессирующее проявление сухой ВМД, характеризующееся дегенерацией фоторецепторов, пигментного эпителия сетчатки и хориокапилляров. Бремя болезни, связанной с географической атрофией, является значительным, что сильно влияет на качество жизни как пациентов, так и их близких [41, 42]. Прогноз для пациентов с ГА, ассоциированного с прогрессирующей сухой ВМД, сильно изменился в связи с недавним одобрением двух ингибиторов интравитреального комплемента: пегцетакоплана (Syfovre, Apellis Pharmaceuticals, США) и авацинкаптад пэгола (Izveray, Astellas Pharma, Япония) [43, 44]. Эти препараты действуют путём ингибирования каскада комплемента, который участвует в начале гибели клеток пигментного эпителия сетчатки, приводящей к ГА. Однако один из основных минусов их применения –– необходимость в ежемесячных интравитреальных инъекциях в первый год терапии, далее раз в 2 месяца в течение неопределённого срока. Генная терапия вызывает большой интерес благодаря своему потенциалу в качестве препарата с более длительными интервалами между инъекциями для лечения ГА.

Ранее в статье было указано о JNJ-1887 в формате влажной ВМД. Это генный препарат для интравитреального введения, представляет собой рекомбинантный ААВ2 вектор для эндогенного увеличения экспрессии sCD59. В дополнение к нВМД, JNJ-1887 находится в стадии разработки для лечения ГА на фоне сухой ВМД. Испытание 1001 представляло собой открытое одноцентровое исследование, продолжавшееся 24 месяца, в котором приняли участие 17 пациентов с ГА в трёх группах доз: низкая (3,56 × 1010vg/глаз; n=3), промежуточная (1,07 × 1011 vg/глаз; n=3) и высокая (3,56 × 1011 vg/глаз; n=11) [37, 38]. Лёгкая степень внутриглазного воспаления наблюдалась у пяти пациентов. Эти случаи контролировались путём наблюдения до разрешения или местного лечения кортикостероидами. Исследование показало, что у большинства пациентов в группе высоких доз скорость прогрессирования ГА была ниже, чем у контрольной группы. Не было отмечено ни одного случая перехода во влажную форму ВМД [45].

В настоящее время компания Janssen Pharmaceutica набирает пациентов с ГА на фоне сухой ВМД в исследование фазы IIb PARASOL [46]. Компания планирует набрать 300 участников и распределить их в когорты, одна из которых –– плацебо. Один из основных критериев, по которым будет оцениваться эффект –– это площадь развития ГА в течение 18 месяцев. Препарат JNJ-1887 получил статус Fast Track от FDA и обозначение Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP) от EMA [48].

OCU410 (AAV-hRORA, Ocugen, США) использует систему доставки ААВ вектора для транспортировки гена RORA (Related Orphan Receptor A, RAR, связанный орфанный рецептор А) в сетчатку. Белок RORA играет решающую роль в метаболизме липидов, уменьшая отложения липофусцина и окислительный стресс. Он имеет противовоспалительные свойства и подавляет систему комплемента, о чём свидетельствуют исследования in vitro и на животных моделях [48, 49]. Исследование ArMaDa фазы I/II направлено на оценку безопасности одностороннего субретинального введения OCU410 у лиц с ГА и будет проводиться в две фазы. Фаза I включает в себя многоцентровое открытое исследование с диапазоном доз, включающее три уровня дозы: низкая доза (2,5 × 1010 vg/мл), средняя доза (5 × 1010 vg/мл) и высокая доза (1,5 × 1011 vg/мл). Фаза II представляет собой рандомизированное исследование, в котором пациенты будут случайным образом распределены либо в одну из двух групп лечения OCU410, либо в контрольную группу, не получавшую лечения. Недавно компания Ocugen объявила, что исследование ArMaDa фазы I/II с участием 60 человек показало, OCU410 обладает благоприятным профилем безопасности, не вызывает серьёзных побочных эффектов и позволяет на 44 % сократить рост очагов поражения по сравнению с глазами, не получавшими лечения, а также значительно улучшить зрительные функции. Компания планирует провести ключевое исследование третьей фазы в 2026 году, а к 2028 году подать документы в регулирующие органы [50].

4D-175 (ранее sCFH, 4D Molecular Therapeutics, США) является кандидатом на терапию для ГА с использованием запатентованного ретинотропного вектора R100 для переноса трансгена, кодирующего короткую форму фактора комплемента человека H (sCFH). sCFH является сокращённой и оптимизированной формой фактора комплемента H (CFH), главного ингибитора и регулятора воспалительной системы комплемента. Мутации гена CFH были идентифицированы как значимые генетические факторы риска развития ВМД, включая ГА. Примерно 75 % пациентов с ГА являются носителями вариантов CFH высокого риска, которые снижают ингибиторную функцию комплемента и приводят к повышенной активности пути комплемента. Кроме того, 4DMT объявила, что подача заявки на исследование нового препарата (IND) ожидается во втором квартале 2024 года, а начало фазы I ожидается во втором полугодии 2024 года [51]. О промежуточных результатах этого исследования пока нет информации.

Генная терапия географической атрофии является многообещающим направлением современной медицины. Наиболее перспективные препараты находятся на ранних стадиях исследований и однозначно сделать вывод об их терапевтических перспективах, пока не представляется возможным. Необходимо помнить, что при выраженной ГА даже применение генной терапии не позволит значительно повлиять на функциональный результат, поскольку в этой стадии заболевания сетчатка имеет безвозвратные повреждения фоторецеторов.

Проблемы применения генной терапии при терапии возрастной макулярной дегенерации

Генная терапия имеет значительные перспективы для лечения ВМД, но необходимо обозначить определённые риски. Новые данные о безопасности и эффективности генной терапии ВМД обнадёживают, но отсутствие долгосрочных результатов вызывает обеспокоенность по поводу потенциальных нежелательных лекарственных реакций и долгосрочной эффективности воздействия этих методов лечения. Кроме того, процесс точной доставки терапевтического гена в определённые клетки сетчатки остаётся сложным. Несмотря на значительный прогресс в совершенствовании методов внутриглазного доставки, универсально успешный и последовательный метод нацеливания на клетки сетчатки у всех пациентов ещё не установлен [14, 52].

Существенная проблема возникает из-за реакции иммунной системы на вирусные векторы, используемые в генной терапии, которые могут быть определены как чужеродные, и вызывать воспалительную реакцию. Степень этого воспаления может варьироваться от лёгкой до тяжёлой, на которую влияют такие факторы, как дозировка, способ доставки, тип вирусного вектора, промотор и конкретный доставленный ген. Например, аденовирусные векторы, как правило, провоцируют более сильный воспалительный ответ по сравнению с аденоассоциированными вирусными векторами. Присутствие нейтрализующих антител в крови пациента может препятствовать способности вирусного вектора эффективно доставлять терапевтический ген, при этом распространённость этих антител варьируется в зависимости от различных серотипов ААВ вектора [53, 54]. Для сравнения, пожилые пациенты с возрастной макулярной дегенерацией часто имеют повышенное базовое воспаление глаз и ранее существовавшие анти-ААВ антитела, которые могут ухудшить иммунный ответ и уменьшить терапевтический эффект [55-57]. Дозозависимое воспаление глаза — побочный эффект, наблюдаемый в клинических исследованиях генной терапии глаза, — представляет опасность при любом способе введения, включая субретинальное, супрахориоидальное и интравитреальное введение [58, 59]. Для купирования внутриглазной воспалительной реакции при генной терапии глаза требуется применение местных или системных стероидов. Кроме того, проблемы, связанные с развитием иммунного ответа на вирусный вектор, вызывают опасения по поводу возможности введения препарата во вторые глаза, что особенно актуально для пациентов с двусторонним поражением глаз [60].

Известно, что субретинальные инъекции могут привести к меньшему риску внутриглазного воспаления по сравнению с интравитреальными инъекциями. Однако возникшее воспаление после интравитреальной генной терапии обычно хорошо реагирует на лечение, потенциал этих осложнений всё ещё изучается. Субретинальная инъекция, подвергается меньшему риску воспаления переднего сегмента глаза, но несёт риск локализованной атрофии сетчатки и пигментных изменений, особенно с более высокими дозами вектора. Клинический опыт в исследовании Sura-vec с ААВ8 вектором выявил благоприятный профиль безопасности, без клинически значимых иммунных реакций, помимо тех, которые связаны с самой процедурой витрэктомии [55-57]. Был зарегистрирован один случай выраженной потери зрения, вызванный изменением в пигментном эпителии сетчатки, при высокой дозе вектора. Бессимптомные периферические дефекты в пигментном эпителии наблюдались у нескольких пациентов, получавших от умеренной до высокой дозы. Хотя этот метод обеспечивает очень точную доставку в субретинальное пространство, он представляет техническую трудность для пожилых пациентов с ВМД при наличии тонкой или атрофической сетчатки и, следовательно, более высокий риск повреждения или других осложнений.

При интравитреальной инъекции чаще возникают воспаления переднего сегмента глаза, такие как передний увеит и витреит. Это наблюдалось в клинических испытаниях Ixo-vec, где данные фазы I/II показали до 40 % возникновения переднего увеита при высоких дозах. Большинство воспалительных реакций были от лёгкой до умеренной степени тяжести и хорошо реагировали на местные кортикостероиды, не было случаев воспаления, угрожающего зрению [55-57].

Сложный характер процедур введения генной терапии и их высокая стоимость поднимают вопросы о практичности широкого применения, что потенциально приводит к этическим проблемам по поводу доступности лечения [61]. Эти проблемы подчёркивают важность продолжения исследований для совершенствования методов доставки, снижение частоты иммунных реакций и снижения затрат на то, чтобы сделать эти методы лечения более доступными.

Таким образом, генная терапия предлагает обнадёживающий путь для терапии ВМД, но связанные с этим проблемы и риски подчёркивают необходимость текущих исследований и разработок. Обеспечение безопасности, эффективности и доступности этих методов лечения будет иметь решающее значение для их успеха в качестве долгосрочного решения для ВМД.

Заключение

Область генной терапии заболеваний сетчатки, быстро развивается, предлагая многообещающие альтернативы текущим стандартам лечения. Тем не менее важно признать проблемы и ограничения, которые сопровождают разработку и внедрение генной терапии.

При генной терапии глаза могут возникать серьёзные проблемы, такие как внутриглазное воспаление и иммунный ответ. Кроме того, важен и путь введения таких препаратов. Субретинальное введение требует высокой квалификации хирурга, и в редких случаях при высоких дозировках препарата, может приводить к атрофии сетчатки. Интравитреальные инъекции проще в проведении, однако имеют повышенный риск возникновения внутриглазного воспаления. Определение оптимальных дозировок, обеспечивающих баланс между клинической эффективностью и минимизацией воспалительной реакции, позволит существенно снизить риски для пациентов, проходящих генную терапию глаза, и, следовательно, оптимизировать продолжительность, интенсивность и способ введения стероидов.

Такие факторы, как безопасность, путь использования, оптимальные режимы дозирования, долгосрочная эффективность и доступность этих инновационных методов лечения, требуют дальнейшего изучения и рассмотрения. Будущие исследования будут сосредоточены на уточнении конструкции векторов, выборе соответствующих промоторов и оптимизации методов доставки при тщательном управлении рисками, связанными с длительной экспрессией белков, которые ингибируют ангиогенез или систему комплемента.

Несмотря на сохраняющиеся проблемы, достижения в области генной терапии, представленные в этой статье, позволяют заглянуть в будущее, в котором терапия заболеваний сетчатки трансформируется и даёт надежду на улучшение результатов и качества жизни пациентов во всём мире.