В настоящее время ожирение относится к наиболее важным актуальным проблемам здравоохранения. Ожирение стало «глобальной эпидемией», так как за последние десятилетия произошло резкое увеличение количества людей с этой патологией [1–4]. По последним оценкам ВОЗ, на сегодняшний день избыточная масса тела (ИМТ) зарегистрирована у 1,7 млрд человек, приблизительно у 30 % жителей планеты [5–6]. Ожирением страдают 10–25 % европейского населения и почти одна треть жителей США [7–8]. С 1980 г.

ИМТ во всем мире возрос на 0,4-0,5 кг/м2 у взрослых. Около 502 млн человек имели ИМТ > 30 кг/м2 в 2008 г. Частота ожирения у детей увеличилась с 4,2 % в 1990 г. до 6,7 % в 2010 г. и, возможно, достигнет 9,1 % в 2020 г. [9].

Избыточная масса тела и ожирение не только эстетическая проблема, но и значительный фактор риска атеросклероза и ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии и ишемического инсульта, сахарного диабета 2 типа, женского и мужского бесплодия [2–4]. Все эти нарушения, к которым рано или поздно приводит ожирение, объединены в понятие метаболический синдром (МС). МС и его компоненты приводят к ухудшению качества жизни, ранней инвалидизации и преждевременной смертности [10–14]. Сравнительный риск развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов с МС равен 1,78 в целом и 2,25 — у женщин в сравнении с 1,0 в общей популяции, а риск инфаркта миокарда и инсульта выше в 3 раза по сравнению с пациентами без метаболического синдрома [15].

Наряду с изменением социальных условий, хронической гипералиментацией и недостаточной двигательной активностью, наследственная предрасположенность является значимым фактором формирования ожирения [8]. Моногенные формы обусловлены изолированным генным дефектом, ведущим к высокой пенетрантности ожирения. Эти гены контролируют аппетит на уровне лептин-меланокортиновой системы, поэтому при их повреждении происходит ранняя манифестация тяжёлого ожирения. Полная инактивация 5 генов — LEP, LEPR, POMC, PCSK1 и MC4R сопровождается выраженной гиперфагией и ранним началом выраженного ожирения. На долю таких наследственных вариантов приходится не более 5 % всех случаев ожирения. В мировой литературе описано 14 случаев полного дефицита LEP, 13 случаев – LEPR, 7 – POMC, 3 – PCSK1 и 20 – MC4R [16].

Генетические исследования стремительно внедряются в медицинскую науку. GWAS (Genome-Wide Association Studies) – это путь идентификации болезней человека и генетических расстройств, основанный на разделении генома на сотни, тысячи нуклеотидов, что помогает найти их определённую последовательность, характерную для конкретных наследственных заболеваний [7, 8]. Существует много неспецифических генов-пособников, которые могут быть включены в развитие ожирения и его осложнений. Недавние технологические возможности позволили идентифицировать различные генетические варианты, связанные с ожирением взрослых и детей. Некоторые генетические особенности начинают проявляться при воздействии нерациональной диеты, низкой физической активности [18].

Для полигенных вариантов ожирения характерно: гены-кандидаты, генные соединения и генные ассоциации. Гены, образующие полигенную систему, в отдельности дают слабый эффект, лишь предопределяют тенденцию к избыточному накоплению жировой ткани, а степень проявления зависит от факторов внешней среды [17]. В литературе упоминают более чем о 20 генах-кандидатах (ACE, ADIPOQ, ADRB2, ADRB3, DRD2, FTO, GNB3, HTR2C, IL6, INS, LDLR, LEP, LEPR, LIPE, MC4R, NR3C1, PPARG, RETN, TNFA, UCP1, UCP2, UCP3, VDR). Первая такая ассоциация у взрослых уточнена в 2007 г. Frayling T. et al. – это FTO (Fat mass and obesity associated) фактор полигенного ожирения в Европейской популяции. Найдена высокая ассоциация FTO и ожирения, СД 2 типа в Великобритании. Взрослые, гомозиготные по FTO-гену (16q12.2), часто имеют ожирение. Такая ассоциация исчезает, если присутствует регулярная физическая нагрузка, эквивалентная 3–4 ч оживлённой прогулки [19, 20].

Описаны и другие локусы – TMEM18, GNPDA2, KCTD15, NEGR1, BDNF, ETV5, MTCH2, SH2B1 [21, 22]. Считают, что для детского ожирения имеют значение FTO, MC4R, TMEM18, GNPDA2, NEGR1, KCTD15, ETV5. Находки подтвердили давно известное наблюдение: риск ожирения в 2,5 раза выше, если один из родителей с ожирением, в 10 раз, если оба родителя, по сравнении с тем, если бы родители не имели ожирения [21].

В последние годы было показано, что генетические различия могут быть обусловлены потерей дупликатурных сегментов хромосом, называемых copy number variants (CNVs) или структурными вариантами. CNVs способствует генетической предрасположенности к ожирению человека. Выпадения в регионе p11.2 на 16 хромосоме описывают у 0,5–0,7 % индивидов с тяжёлым ожирением. Здесь расположено около 30 генов. CNVs находят у полных, но не у худых людей. Аналогичная утрата ENPP1 гена ингибирует сигнал инсулинового рецептора, что ассоциируется с умеренным и тяжёлым ожирением, СД 2 типа. Ген TBC1D1 (4p15-p14) отвечает за синтез протеина, который влияет на процессы адипогенеза, сигналы инсулина и использование липидов в скелетной мускулатуре, его потеря сопровождает тяжёлые семейные формы ожирения у женщин [21].

Действительно, ранее данный синдром рассматривался в контексте приобретённых нарушений обмена веществ и неправильного образа жизни. Пристальное внимание исследователи уделяют изучению молекулярно-генетических факторов метаболического синдрома, поиску генов предрасположенности и анализу ассоциации их полиморфизмов с различными компонентами синдрома. Выявлены этнические особенности предрасположенности к развитию метаболического синдрома, что подтверждает роль генетических факторов. Имеются сообщения об ассоциации метаболического синдрома с полиморфизмом некоторых генов, продукты которых контролируют адипогенез, воспалительный процесс, углеводный и липидный обмен [16, 18].

Мутации генов в сочетании с резистентностью к инсулину неодинаково проявляют себя в различных популяциях в зависимости от пола, возраста, этнической принадлежности их носителей. Гены PPAR G2, KCJ11, TCF7L2 и продукты их экспрессии играют важную роль в углеводном гомеостазе. Генетические различия в любом из этих генов могут изменять черты метаболического синдрома. В русской популяции отсутствует ассоциация полиморфного маркера GlyIOLys гена KCNJ11 с метаболическим синдромом. Полиморфные маркеры Pro12A1a гена PPARG2 и G/T гена TCF7L2 имеют определяющее значение в формировании кластера составляющих метабо- лического синдрома, носительство генотипа Pro/ Pro полиморфного маркера Pro12A1a гена PPARG2 взаимосвязано с основным компонентом синдрома – абдоминальным ожирением; носительство генотипа G/G полиморфного маркера G/T гена TCF7L2 – со снижением чувствительности тканей к инсулину [20]. Атерогенные изменения липидного спектра крови у больных метаболическим синдромом ассоциируются с носительством генотипа G/G полиморфного маркера G/T гена TCF7L2, а также генотипа Pro/Pro полиморфного маркера Pro12A1a гена PPARG2.

Избыточная масса тела у многих людей возникает в силу особенностей пищевого поведения: позднее насыщение, склонность к перееданию, раннее возникновение чувства голода, склонность к частым перекусам и другие. Пищевое насыщение – исчезновение чувства голода после приёма пищи, отказ от дальнейшего приёма пищи. Скорость насыщения зависит как от механических (растяжение, желудка), так и от нейроэндокринных (выделение активных веществ, влияющих на центр насыщения в головном мозге) факторов. Полиморфизм генов, влияющих на эти нейроэндокринные реакции, может приводить к изменению концентрации и активности кодируемых белков, и таким образом влиять на скорость возникновения чувства сытости.

Ген FTO – Fat Mass and Obesity Associated Gene – ген, связанный с жировой массой и ожирением, кодирует фермент, который наиболее активен в гипоталамусе в центре энергетического баланса. Функция гена FTO – регуляция потребления энергии, он также влияет на мышечную массу и подавляет липолиз. Взрослые имеющие генотип Т/А и A/A, в среднем, употребляют на 125 и 280 ккал в день больше, соответственно, чем носители протективного генотипа TT [8]. Носительство одного аллеля А гена FTO повышает риск ожирения на 20–30 %, при этом физическая активность снижает его эффект на 27 % [8]. Однонуклеотидный полиморфизм гена FTO 87653T>A ассоциирован с ожирением и связан с риском переедания, т.к. участвует в процессах регуляции потребления калорий и резистентности к лептину (гормон, концентрация которого возрастает во время приёма пищи и используется для контроля чувства насыщения) [19, 20].

Чувство голода регулируется многими факторами: уровнем глюкозы в крови, уровнем лептина и активностью его рецептора, уровнем орексогенных белков (грелина, нейропептида У и др.). Скорость возникновения и выраженность чувства голода зависит как от образа жизни (в том числе характера физической активности), так и от генетической предрасположенности. Минорный аллель 178C>A полиморфного гена GHRL ассоциирован с ожирением, эффект возникает из-за повышения уровня грелина, формируя раннее чувство голода [21]. Другие полиморфные варианты гена грелина были ассоциированы с отдельными «компонентами» МС: индекс массы тела, окружность талии, систолическое артериальное давление, уровнями глюкозы натощак, триглицеридов, холестерина [22]. Определение генетических маркеров, влияющих на липидный обмен, позволяет оценить индивидуальный риск гиперлипидемии (повышения уровня холестерина ЛПВП и ЛПНП, а также триглицеридов), что лежит в основе атеросклероза и ишемической болезни сердца. Помимо общего снижения жиров в рационе, важен также и баланс поступающих в организм жиров: насыщенных, полиненасыщенных, мононенасыщенных, гидрогенизированных. Потребление избыточного количества насыщенных жиров является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, а у некоторых людей влияет на появление избыточной массы тела. В качестве оценки подвержённости развитию гиперлипидемий, гипертриглицеридемии анализируется носительство полиморфных вариантов генов T-1131C и *365+359C>G ApoA5, G-75A ApoA1, E2/E3/E4 и 526C>T ApoE, C1791G LPL, 300C>T LPR1 [23–25].

Ген FABP2 кодирует белок, который связывает жирные кислоты. Белок FABP2 содержится в эпителии тонкой кишки, где с его помощью осуществляется всасывание жиров. Вариации в гене переносчика жирных кислот через стенку кишечника G2445A FABP2 ассоциированы с ожирением, дислипидемией, нарушениями углеводного обмена, МС, влияют на активность белка, что отражается потерей массы тела на низкожировых диетах [26–28]. Носители варианта Thr54 в среднем имеют более высокий ИМТ, чаще имеют абдоминальное ожирение и более высокий уровень лептина. Лица с гомозиготным вариантом 54Thr/Thr имеют более высокий уровень триглицеридов после приёма пищи и 14–18-углеродных жирных кислот по сравнению с 54Ala/Ala [26].

Среди рекомендаций для профилактики сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и МС, актуальной для носителей редких аллельных вариантов риска генов FABP и FADS2, будет повышение в рационе продуктов, содержащих Омега-3 жирные кислоты: рыбий жир, льняное масло [27].

Полиморфизм в гене PPARи – нуклеотидная замена C>G (rs1801282), которая приводит к аминокислотной замене в 12 положении белка (Pro12Аla), связан с ростом адипоцитов и инсулинорезистентностью при диете с высоким содержанием жира. Минорный аллель полимофизма C34G гена PPARG является протективным, носители этого аллельного варианта менее склонны к запасанию липидов в адипоцитах. Носители мажорного аллеля склонны к избыточной массе тела, им рекомендовано повышать в рационе мононенасыщенные жиры (МНЖК), которые будут иметь вклад в снижении массы у таких пациентов.

Среди распространённых рекомендаций для носителей редкого аллельного варианта полимофизма C34G гена PPARG в качестве профилактики ожирения рекомендуют разгрузочные дни [9, 28].

Бета-адренорецепторы 2 типа присутствуют на мембранах клеток гладкой мускулатуры (бронхиол, артерий, скелетных мышц) и в жировых клетках. Участвуют в мобилизации жира из жировых клеток для производства энергии в ответ на гормоны (адреналин, норадреналин), в скелетных мышцах и печени стимулируют гликогенолиз для восполнения энергетических потребностей. Аминокислотная замена Gln27Glu в гене ADRB2 приводит к устойчивости рецептора к агонистам, что сопровождается гипертриглицеридемией, ожирением. Предположительно аллель Glu27 ассоциирован с повышенным риском ожирения, при диете с высоким содержанием углеводов. Носительство варианта Glu27 приводит к снижению потери массы тела на фоне физических нагрузок по сравнению с носителями генотипа Gln27/Gln27 [29, 30].

Стимуляция бета-3-адренергических рецепторов приводит к усилению липолиза. У носителей варианта 191С (Arg64) гена ADRB3 снижен уровень липолиза в жировой ткани; этот вариант ассоциирован с висцеральным типом ожирения. В некоторых исследованиях показано, что носители мутации Arg64 с ожирением лучше снижали массу тела на фоне высокоинтенсивной физической нагрузки, чем носители варианта Trp64. Риск ожирения среди носителей ADRB3 варианта Arg64 может быть снижен уровнем физической активности высокой интенсивности [30].

Заключение

Чем более выражено ожирение, тем сложнее борьба с лишней массой тела и его осложнениями. Когда же надо действовать? Несомненно, появление избыточной массы тела требует анализа его причин, в том числе и генетических, составления программы реабилитации такого пациента. Первостепенное значение должно быть уделено персональным особенностям питания и двигательной активности [25]. Индивидуальная вариабельность генетического компонента в качестве причины избыточной массы колеблется от 40 до 70 % [29, 30]. Устойчивая связь избыточной массы с резистентностью к инсулину, дислипидемией находятся в глубине этиопатогенетических механизмов формирования МС [29].

В качестве профилактики ожирения и МС рекомендуется грудное вскармливание на первом году жизни, рациональный выбор продуктов питания и обязательная физическая нагрузка. Для более чёткого формирования групп высокого риска в будущем рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования с прицельным контролем наиболее часто встречающихся в популяции аллелей генов, предрасполагающих к развитию МС [25]. Приведённое описание полиморфизма генов, участвующих в липидном обмене, и генов регуляции пищевого поведения в совокупности с имеющимися практическими клиническими рекомендациями, направленными на модифицирование вклада генетических факторов, может использоваться в качестве инструмента при выборе тактики снижения массы тела. Контроль нутриентов в рационе, вредных или полезных с точки зрения генетической обусловленности – один из подходов снижения массы для профилактики и лечения МС.

Молекулярно-генетический тест может являться вспомогательным исследованием при необходимости назначения медикаментозной терапии ожирения. Если пациенту по результатам приёма могут быть назначены как сибутрамин, так и орлистат, можно ориентироваться на результаты генетического анализа: при наличии генетических маркеров, связанных с нарушением пищевого поведения, можно отдать предпочтение сибутрамину (при отсутствии противопоказаний), а при наличии склонности к усиленному всасыванию жиров в кишечнике можно выбрать орлистат. Диетолог может дать пациенту много различных рекомендаций. Нутригенетический тест позволяет оптимизировать список рекомендаций с учётом генетических, а, следовательно, и физиологических особенностей организма каждого пациента.

Подход, основанный на изучении особенностей индивидуальных генетических и метаболических профилей пациентов с абдоминальным ожирением, также актуален для раннего выявления и профилак- тики сердечно-сосудистых заболеваний – основной проблемы современной кардиологии [31].

Литература