Введение

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из основных причин смертности и инвалидности в развитых странах [1]. Несмотря на то, что в последние десятилетия смертность от ИБС в западных странах постепенно снижается, заболевание по-прежнему остаётся причиной одной трети всех летальных исходов у людей старше 35 лет [2]. ИБС в большинстве клинических случаев сосуществует с различными коморбидными патологиями, оказывающими существенное негативное влияние на прогрессирование заболевания за счёт сходных патогенетических механизмов. Так, например, риск развития ИБС оценивается в 11–16 % [3], но распространённость ИБС у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) в 3–4 раза выше, чем в общей популяции [2, 3]. Помимо того, что ФП является основным фактором риска ишемического инсульта, она также ассоциирована с более высоким риском развития инфаркта миокарда (ИМ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [4].

Своевременная диагностика, эффективная фармакотерапия, а также непрерывный контроль и управление факторами риска являются ключом к улучшению исходов у пациентов с ИБС и ФП и снижению риска развития осложнений [3]. Пациенты с ИБС и сопутствующей ФП после проведения стентирования нуждаются в приёме двойной антитромботической терапии, которая включает клопидогрел и прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) [5], поскольку необходимость профилактики ишемических событий не вызывает сомнений. Однако данный подход неразрывно ассоциирован с более высоким риском кровотечений, а, следовательно, и более высоким риском смертности, что свидетельствует о необходимости регулярного пересмотра принимаемого лечения, коррекции факторов риска кровотечений и оценки соотношения «польза-риск». Для стратификации риска больших кровотечений у пациентов с ФП используют шкалу HAS-BLED [6], однако в этой шкале учтены лишь несколько факторов риска развития кровотечений. Необходимо отметить, что наличие высокого риска кровотечений по данной шкале не является противопоказанием к применению антитромботических лекарственных средств (ЛС), а лишь указывает на необходимость регулярного мониторинга безопасности фармакотерапии и, в случае необходимости, коррекции модифицируемых факторов риска [5].

В настоящее время в клинической практике отсутствуют общепринятые шкалы риска кровотечений для пациентов с сочетанием ИБС и ФП. Современные стратегии антитромботической терапии в подобной ситуации предусматривают использование персонализированного подхода. Как известно, основную роль в образовании активного метаболита клопидогрела на обоих этапах биотрансформации играет изофермент CYP2C19, кодируемый одноименным геном [7]. Согласно проведённому ранее исследованию, у носителей CYP2C19*17 кровотечения возникали на 23 % чаще по сравнению с пациентами, у которых данный полиморфный вариант отсутствовал [8]. Применение фармакогенетического тестирования в реальной клинической практике продемонстрировало значительную межиндивидуальную вариабельность терапевтического ответа при применении антитромботических препаратов. Но результаты исследований, проведённых в разных популяциях, неоднозначны и требуют дальнейшего изучения [8].

Цель исследования

Целью нашего исследования являлось изучение возможной ассоциации между носительством CYP2C19*17, CYP2C19*2, CYP2C19*3 с развитием кровотечений у пациентов с ИБС, в том числе с наличием сопутствующей ФП, которые принимали комбинированную антитромботическую терапию. В исследование было включено 150 пациентов (медиана возраста 65 [60,75;73] лет, мужчины 80 %). Все пациенты принимали двойную антитромботическую терапию (ДАТТ): пациенты с ИБС (n=77) — клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту (АСК), пациенты с сочетанием ИБС и ФП (n=73) — клопидогрел и ривароксабан или апиксабан. Кровотечения были оценены ретроспективно на 1 визите, а затем на протяжении периода наблюдения (16 недель) с помощью специального опросника MCMDM-1 [9]. Фармакогенетическое тестирование по полиморфным вариантам CYP2C19*17, CYP2C19*2, CYP2C19*3 проведено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на приборе CFX96 Touch Real Time System с ПО CFX Manager версии 3.0 (BioRad, США) с аллельспецифической гибридизацией. В результате за период наблюдения среди пациентов с наличием кровотечений было статистически значимо больше «сверхбыстрых» метаболизаторов по сравнению с пациентами без кровотечений (19,2 и 3,4 % соответственно, р=0,01) [10].

Для иллюстрации приводим следующий клинический случай.

Клинический случай

Мужчина, 61 год, поступил в приёмное отделение многопрофильного стационара 15.03.2023 г. с жалобами на непрерывно рецидивирующие давящие боли при минимальной физической нагрузке. Из анамнеза известно, что в 2020 г. выявлены пароксизмальная ФП, артериальная гипертензия (АГ) с повышением АД до 190/110 мм рт. ст. На фоне регулярного приёма антигипертензивных препаратов АД стабилизировалось на уровне 130/80 мм рт. ст. Стаж курения около 5 лет, бросил более 1 года назад. Постоянно принимал метопролола тартрат, эналаприл, ацетилсалициловую кислоту, аторвастатин. Обращает на себя внимание тот факт, что до госпитализации, несмотря на наличие пароксизмальной формы ФП, пациенту не были назначены антикоагулянты.  

При поступлении общее состояние тяжёлое, сознание ясное. При аускультации дыхание в лёгких жёсткое, хрипов нет; тоны сердца приглушены, ритмичные. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 79 уд/мин. Артериальное давление (АД) 115/80 мм рт. ст.

Рост 176 см, масса тела 78 кг, индекс массы тела 25,1 кг/м2.

Электрокардиография (ЭКГ): ритм синусовый, ЧСС 80 уд/мин., отклонение электрической оси сердца (ЭОС) влево, признаки гипертрофии миокарда левого желудочка.

Лабораторные методы диагностики: тропонин I — 0,01 нг/мл. Общий анализ крови: гемоглобин — 152 г/л, гематокрит — 45,8 %, лейкоциты — 7,2*10^9/л, тромбоциты — 184*109/л. Биохимический анализ крови: общий белок — 73,4 г/л, лактатдегидрогеназа — 154,2 ЕД/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) — 25,6 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) — 24,9 ЕД/л, креатинфосфокиназа (КФК) — 57,0 ЕД/л, глюкоза — 5,53 ммоль/л, холестерин общий — 5,49 ммоль/л, железо — 22,9 мкмоль/л, калий — 4,7 ммоль/л, натрий — 138 ммоль/л, мочевина — 7,3 ммоль/л, креатинин — 90,1 мкмоль/л (скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI — 79,03 мл/мин/1,73м2, клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта — 84 мл/мин), билирубин общий — 10,6 мкмоль/л.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Желчный пузырь не увеличен (размеры 6,2*1,2 см), стенка (до 0,2 см), содержимое гомогенное. Гепатикохоледох не расширен (диаметр 0,4 см), осмотрен на протяжении — просвет однородный. Печень не увеличена (косой вертикальный размер правой доли — 13,8 см), с чёткими, ровными контурами, ткань её зернистой структуры, неравномерно повышенной эхогенности, на этом фоне очаговых изменений не выявлено. Сосудистый рисунок не изменён. Поджелудочная железа с неровными, чёткими контурами, не увеличена (головка — 2,2 см, тело — 1,6 см, хвост — 1,4 см), диффузно неоднородной структуры, повышенной эхогенности. Селезёнка не увеличена (9,5*3,1 см), однородна. В брюшной полости на доступных визуализации участках свободной жидкости не выявлено.

Заключение. Эхографическая картина диффузных изменений печени и поджелудочной железы.

Рентгенография органов грудной клетки. На рентгенограмме органов грудной клетки в прямой проекции лёгочные поля прозрачны, лёгочный рисунок не изменён. Свежих очаговых и инфильтративных теней не определяется. Корни лёгких не расширены. Диафрагма расположена обычно. Синусы свободны. Сердце с расширенными левыми отделами. Аорта уплотнена.

Эхокардиография. Конечный диастолический объём левого желудочка (ЛЖ) — 88 мл; конечно-систолический объём ЛЖ — 40 мл; конечно-диастолический размер ЛЖ — 44 мм; толщина межжелудочковой перегородки — 11 мм; толщина задней стенки левого желудочка — 10 мм; фракция выброса (ФВ) ЛЖ по Simpson — 54 %; правое предсердие — 34 мм; левое предсердие — 34 мм; передне-задний размер правого желудочка — 24 мм; аорта — 32 мм.

Заключение. Стенки аорты, створки клапанов уплотнены. Полости сердца не расширены. Стенки миокарда ЛЖ не утолщены.  Глобальная систолическая функция ЛЖ сохранена (ФВ — 54 %). Зон нарушения локальной сократимости миокарда не выявлено. Митральная регургитация 1 ст.  Трикуспидальная регургитация 1 ст. Систолическое давление в лёгочной артерии 22 мм рт. ст.

Транслюминальная баллонная ангиопластика (ТЛБАП) и стентирование коронарных артерий (15.03.2023 г.). Трансрадиальный артериальный ретроградный доступ справа.

Тип кровоснабжения сердца: правый. Ствол левой коронарной артерии (ЛКА) обычно развит, стенозирован в теле на 95 %. Передняя нисходящая артерия (ПНА), диагональная ветвь ПНА, огибающая артерия (ОА), ветвь тупого края ОА, правая коронарная артерия, задняя базальная ветвь, задняя межжелудочковая артерия не изменены на всём протяжении.

В место стеноза в тело ствола ЛКА установлен и имплантирован интракоронарный стент Calipso 4,0*13 мм под давлением 14 атм. После чего выполнена ТЛБАП в стенте (18–22 атм.). Получены удовлетворительные непосредственные результаты ангиопластики: резидуальный стеноз отсутствует, диссекции стенки артерии не отмечено, кровоток по ЛКА TIMI 3, кровоток по ПНА и ОА сохранен (TIMI 3).

Холтеровское мониторирование ЭКГ.

Заключение. Проведено холтеровское мониторирование ЭКГ продолжительностью 26 часов 41 мин. Зарегистрирован синусовый ритм со средней ЧСС 79 уд./мин (мин ЧСС 57 уд./мин в 3:19, макс ЧСС 119 уд./мин в 10:20). Выявлены 6 одиночных предсердных экстрасистол (макс количество в час 2 с 12:00 до 13:00). Выявлен 1 эпизод неустойчивой предсердной тахикардии с ЧСС до 103 уд./мин, 2 эпизода устойчивой ФП с частотой сокращений желудочков до 118 уд./мин. Выявлены 4 одиночные желудочковые экстрасистолы. Ишемически значимые смещения сегмента ST, изменения интервалов PQ и QT, эпизоды асистолии более 2,0 сек не выявлены.

Лечение: морфин 10 мг; ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в сутки; клопидогрел 600 мг однократно, с последующим переходом на 75 мг в сутки; во время чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) — гепарин натрия 10000 МЕ в/в; натрия хлорид 1000 мл в/в; омепразол 20 мг 2 раза в сутки днём, ночью; метопролол 50 мг 1 раз в сутки; аторвастатин 40 мг 1 раз в сутки; эналаприл 5 мг 1 раз в сутки.

На фоне проводимого лечения наблюдается положительная динамика в виде стабилизации состояния пациента. Пациент переведён из отделения реанимации и интенсивной терапии в кардиологическое отделение, где в связи с наличием ФП (риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc — 2 балла, риск кровотечений по шкале HAS-BLED — 0 баллов) усилена ритмурежающая терапия, скорректирована антитромботическая терапия. Рекомендовано: АСК 100 мг + клопидогрел 75 мг + ривароксабан 15 мг в сутки; аторвастатин 40 мг; метопролол 100 мг; эналаприл 5 мг; омепразол 20 мг.

Выписан на амбулаторное лечение с диагнозом: ИБС: нестабильная стенокардия с исходом в стенокардию напряжения II ФК. Коронароангиография со стентированием ствола ЛКА от 15.03.2023 г.

Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь III стадии, контролируемая, риск сердечно-сосудистых осложнений 4 (очень высокий). Целевой уровень АД 120-129/70-79 мм рт. ст.

Осложнения основного заболевания. Нарушения ритма сердца: пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc — 2 балла.

Сопутствующие заболевания. Гиперплазия предстательной железы. Начальная старческая катаракта.

После выписки пациент наблюдался у кардиолога по месту жительства. За первую неделю после выписки на фоне приёма тройной антитромботической терапии у пациента возникали обширные гематомы до 15 см в диаметре, носовые кровотечения; пациент однократно вызывал бригаду скорой медицинской помощи в связи с невозможностью самостоятельно купировать носовое кровотечение (данный эпизод носового кровотечения не потребовал госпитализации, купирован на дому). В этой связи врач-кардиолог поликлиники принял решение о переходе на ДАТТ (отмена АСК) — с 03.04.2023 г. На фоне двойной антитромботической терапии носовые кровотечения не рецидивировали, однако пациент отмечал появление гематом >5 см в диаметре.  В конце августа 2023 г. ривароксабан 15 мг, по решению лечащего врача, был заменён на апиксабан в суточной дозе 10 мг (по 5 мг 2 раза в сутки). На фоне новой схемы двойной антитромботической терапии по-прежнему наблюдалось образование гематом >5 см в диаметре, других видов кровотечений не было.

20.09.2023 года пациент был осмотрен сотрудниками кафедры терапии и полиморбидной патологии имени академика М. С. Вовси ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. Оценка кровотечений проведена ретроспективно за 19 недель. На момент осмотра предъявлял жалобы на слабость, ранние немотивированные пробуждения. Состояние удовлетворительное, сознание ясное. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, гематомы на верхних и нижних конечностях до 6 см в диаметре. Отёков голеней и стоп нет. При аускультации дыхание в лёгких жесткое, хрипов нет. ЧД — 17 в мин. Аускультативно тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС 69 уд./мин. АД 110/80 мм рт. ст.

Оценка кровотечений проведена через 4, 8, 12 и 16 недель на 2, 3, 4 и 5 визитах соответственно.

На фоне приёма двойной антитромботической терапии (клопидогрел 75 мг и апиксабан 10 мг в сутки) возникали гематомы >5 см в диаметре, не потребовавшие медицинского вмешательства и отмены ЛС.

По результатам выполненного фармакогенетического тестирования было выявлено, что пациент являлся носителем CYP2C19*17/*17, что соответствует фенотипическому статусу по метаболизирующей активности CYP2C19 «сверхбыстрый метаболизатор». Пациент являлся носителем «дикого генотипа» по полиморфному варианту rs1128503 гена ABCB1, по полиморфному варианту rs35599367 гена CYP3A4, по полиморфному варианту rs890293 гена CYP2J2. Обращает на себя внимание носительство полиморфного варианта rs2032582 гена ABCB1, который был ассоциирован с более высоким риском кровотечений, в т. ч. возникновением носовых кровотечений, при приёме ривароксабана, согласно результатам ранее опубликованных работ [11, 12], а также полиморфного варианта rs776746 гена CYP3A5, который был взаимосвязан с более высоким риском кровотечений, как при использовании ривароксабана, так и апиксабана [12, 13].

Обсуждение

По предварительным оценкам, к 2060 году в Европе ожидается увеличение заболеваемости ФП до 17,9 млн человек, а в США к 2050 году — до 12 млн человек [14]. Разница показателей может быть обусловлена в том числе этническими особенностями разных популяций. Известно, что в возрасте старше 50 лет более высокая частота ФП встречается у европеоидов (2,2 %), в отличие от афроамериканцев (1,5 %) [14]. При поправке на возраст распространённость ФП выше среди мужчин [14]. Более того, у значительной части пациентов (до 30 %) ФП остаётся нераспознанной в связи с малосимптомным течением заболевания, гиподиагностикой и низкой приверженностью пациентов к рекомендациям врачей [14]. Около 35 % пациентов с диагностированной ФП и высоким риском ТЭО не принимают оральные антикоагулянты [14]. При долгосрочном наблюдении комплаентность пациентов снижается до 50 %, причём тенденция закономерна для многих стран [14]. Низкая приверженность пациентов к лечению обуславливает высокий риск развития осложнений. Так, по данным An J и соавт. [15] в первые 12 месяцев после начала терапии ПОАК у пациентов, прекративших их приём, частота ТЭО была сопоставима с таковой у комплаентных пациентов, однако в последующие 2,5 года частота ТЭО в группе пациентов, прекративших терапию ПОАК, почти вдвое превысила аналогичный показатель у лиц, продолживших рекомендованную антикоагулянтную терапию. Но закономерны и другие результаты, полученные авторами: в первый год приёма ПОАК большие кровотечения статистически значимо чаще возникали у пациентов, принимавших ПОАК, по сравнению с группой низкой приверженности к лечению [15].

Определение риска кровотечения и ТЭО имеет первостепенное значение для назначения эффективного лечения, поскольку даже малые кровотечения или обеспокоенность возникновением кровотечения чаще всего являются причиной прекращения антитромботической терапии [15]. В кросс-секционном исследовании пациенты с самой низкой приверженностью лечению среди причин отказа от приёма оральных антикоагулянтов назвали опасение по поводу возникновения большого или малого кровотечения (39 и 16 % пациентов соответственно), причём у 37 % пациентов кровотечения на фоне лечения не возникали [16]. Обеспокоенность потенциальным возникновением синяков достигала 12 % от числа опрошенных [16]. Более высокий уровень приверженности к антикоагулянтной терапии ассоциирован с наличием инсульта в анамнезе, пожилым возрастом, медикаментозной терапией других хронических сердечно-сосудистых заболеваний, более высоким баллом по шкале CHA2DS2-VASc и женским полом [14].

У носителей аллелей с повышенной функцией — CYP2C19*17, может наблюдаться увеличение активности фермента CYP2C19 и, как следствие, более выраженное подавление агрегационной активности тромбоцитов по сравнению с носителями аллелей нормальной функции и нефункциональными аллелями гена CYP2C19. Наш пациент является носителем аллелей с повышенной функцией (CYP2C19*17), что соответствует фенотипу «сверхбыстрого» метаболизатора. У пациентов с высоким риском кровотечений возможно проведение деэскалации антитромботической терапии без снижения эффективности принимаемого лечения [17]. В нашем исследовании частота кровотечений у пациентов, принимавших ривароксабан + клопидогрел и апиксабан + клопидогрел, статистически значимо не отличалась [18].

Схожие результаты были получены и в исследовании Hwang YJ и соавт. [18, 19]. Однако, в подобной клинической ситуации у пациента с ИБС и ФП с высоким риском геморрагических осложнений после проведения стентирования целесообразно рассмотреть сокращение периода приёма тройной антитромботической терапии до ≤1 недели и перейти на ДАТТ (клопидогрел + ПОАК) на амбулаторном этапе [17].

Помимо этого, регулярный контакт с пациентами, в т. ч. осуществляемый посредством телефонного звонка, может быть фактором, повышающим приверженность и обеспечивающим динамическое наблюдение [20]. Оценка нежелательных реакций, особенно в первый год после инициации лечения, может способствовать снижению случаев прерывания назначенной терапии [20].

Заключение

Персонализированный подход не только способствует своевременному выявлению пациентов высокого риска ТЭО и кровотечений, но и предупреждает возникновение нежелательных лекарственных реакций. Описанный клинический случай демонстрирует возможности применения фармакогенетического тестирования по полиморфному варианту CYP2C19*17 для выявления лиц высокого риска геморрагических осложнений, необходимость своевременной деэскалации антитромботической терапии в клинической практике.