Введение

Современное общество и мировая тенденция к старению населения ставит перед медициной ряд новых вызовов. Основной организационной целью, определяющей качество медицинской помощи, служит безопасность пациента, а следовательно — максимально возможное предупреждение возникновения неблагоприятных событий, определяемых как побочные реакции, травмы или другие непреднамеренные повреждения, которые приводят к инвалидности или дисфункции различной степени тяжести, временной или постоянной потере трудоспособности, и/или продлению срока пребывания в медицинском учреждении [1].

Так, в социально-медицинской сфере одной из значимых проблем являются падения. По статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) второе место среди причин смерти от травм (исключая намеренные) занимают падения [2]. Отмечается, что средние затраты на лечение пациентов после падения составляют 3611 и 1049 долларов США на человека в Финляндии и Австралии соответственно [2]. Наиболее часто падения отмечаются в детской, пожилой и, совместно с последней, старческой возрастных категориях [2, 3]. При этом для пожилых они не только проявляются чаще (у трети в течение года, а при возрасте старше 75 лет — более половины), но и с большей вероятностью заканчиваются травмами или даже летальным исходом [2–6].

Определяется растущий интерес к теме как зарубежных, так и отечественных авторов, несмотря на что подчёркивается — что проблема до сих пор является недооценённой [7]. На текущий момент выявлена многофакторная структура развития падений. Выделяются внутренние (особенности организма) и внешние (факторы внешней среды), а также не модифицируемые и, что более интересно для исследователей и практиков, модифицируемые причины развития падений [1, 4, 5, 8].

К внутренним факторам, увеличивающим риски падения, относят — возраст (особенно пожилой и старческий), генетические особенности, пол, старческую астению и снижение силы в нижних конечностях, расстройства баланса и походки, нарушения мочевыделительной функции, ХОБЛ, сахарный диабет, сердечную недостаточность, остеопению или остеопороз, множественную коморбидную патологию, когнитивные нарушения, болезнь Паркинсона, нарушения сенсорных органов (зрения и слуха), страх падений. К внешним факторам относятся параметры окружающей среды, включая отсутствие облегчающих передвижение средств (трости, ходунки и пр.), неправильно подобранную или некачественную обувь, сниженное освещение, особенности поверхности, по которой осуществляется передвижение — лестницы, скользкие или неровные поверхности, уклон и т. д. Возраст, генетические особенности и пол предполагаются немодифицируемыми факторами, а физическая функция и факторы окружающей среды — модифицируемыми [8–14].

Из модифицируемых факторов риска отдельно выделяют неблагоприятные реакции на фармакотерапию, полипрагмазию — одновременный приём пяти или более лекарственных средств (ЛС) и само использование определённых групп ЛС в качестве фактора, ассоциированного с развитием падений [15, 16].

Таким образом, к лекарственным средствам, повышающим риски развития падений (сокращённо ЛСПРП или FRIDS в иностранной англоязычной литературе) относят преимущественно психотропные препараты (антидепрессанты, снотворные, антипсихотические, противосудорожные ЛС), наркотические анальгетики, гипогликемические ЛС, и препараты, применяемые для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (антиаритмические, диуретические, гипотензивные) [4, 15, 17].

Помимо прочего, в век хронических заболеваний всё чаще требуется обеспечение персонифицированного подхода для обеспечения безопасности лечения и минимизации побочных эффектов, в этих условиях особенно актуальны исследования и мероприятия по выявлению индивидуальных, в том числе генетических, факторов риска развития нежелательных лекарственных реакций.

Ещё в исследовании 2017 года отмечено, что для многих из вышеперечисленных препаратов дозировка может быть оптимизирована на основе фармакогенетических вариантов. Хотя отмечается, что имеется лишь скудная эмпирическая информация о влиянии геномных вариаций на риск падений у пожилых людей и подчёркивается необходимость дальнейших молекулярных и клинических исследований [18].

Также было установлено, что экспрессия CYP3A4 у пациентов является основным фактором, определяющим концентрацию клоназепама в плазме крови в зависимости от дозы и массы тела; таким образом, проспективный анализ экспрессии CYP3A4 у пациентов может выявить слабые метаболизаторы с более высоким риском побочных эффектов, включая головокружение, сонливость и падения. Корректировка терапии клоназепамом с учётом экспрессии CYP3A4 может способствовать предотвращению побочных эффектов, вызванных неправильной дозировкой, у пациентов [19].

Проводилась оценка полиморфизмов ряда генов, а именно CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP2C9, CYP2C19. Установлено повышение рисков развития падений пожилых людей, принимающих бензодиазепиновые транквилизаторы, с носительством полиморфизмов CYP2C9*3 и CYP2C9*2 (на 36 и 18 % соответственно) при сравнении с пациентами без представленных полиморфизмов. При этом выявлена обратная связь с падениями при использовании бензодиазепиновых транквилизаторов у людей с «диким» вариантом полиморфизма гена CYP2C19. Отмечается увеличение вероятности падений при использовании бензодиазепиновых транквилизаторов у лиц с гетерозиготным и минорным полиморфизмами CYP2C19*2 [20].

Таким образом, выявление новых фармакогенетических факторов развития падений с целью их дальнейшей профилактики может служить перспективным направлением исследований.

Цель

Оценить возможность предупреждения падений пожилых пациентов с коморбидной сердечно-сосудистой патологией путём оптимизации фармакотерапии на основе фармакогенетических показателей.

Материалы и методы

Нами были изучены 172 истории болезни людей старше 65 лет с коморбидными сердечно-сосудистыми патологиями, проходящие лечение в многопрофильном стационаре города Москвы за период с 2017 по 2020 год, которые были разделены на 2 группы — исследуемую с падениями (n=40 — 23,3 %) и контрольную без падений (n=132 — 76,7 %) в анамнезе за последний год.

В исследовании рассматривались пациенты, соответствующие следующим критериям — люди старше 65 лет, без выраженных когнитивных нарушений с коморбидной сердечно-сосудистой патологией, с регулярным приёмом более 5 препаратов, в том числе бета-адреноблокатора и/или бензодиазепиновых транквилизаторов или Z-препараты (зопиклон, золпидем и залеплон).

Из исследования исключались пациенты с тяжёлыми патологиями или декомпенсированные по соматическому и ментальному статусу — с проявлениями деменции средней и большей степени тяжести, имеющие грубую неврологическую патологию, выраженные проявления дыхательной или сердечной недостаточности (от 3 функционального класса), с выраженной старческой астенией, при наличии активного онкологического процесса, имеющие вредные привычки (употребление алкоголя, наркотиков, курящие), и, разумеется, отказавшиеся от участия в исследовании.

Медицинская документация, в том числе листы назначений оценивались на предмет получаемой терапии и наличия факторов риска падений. Если отсутствовала вся необходимая информация — недостающие данные уточнялись непосредственно у самих пациентов. У всех из них проведён забор крови для проведения генотипирования по полиморфизмам CYP2D6*4, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP3A5*3, CYP3A4*22 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР; англ. real-time PCR). Демографический данные групп представлены в таблице 1.

Таблица 1

Демографические данные исследуемых групп

К контрольной группе (n=132) нами были добавлены литературные данные о распространённости CYP2D6*4 (n=93) [21] (аналогичных данных в российских публикациях по другим исследованным полиморфизмом нами найдено не было) с которыми тоже была проведена сравнительная оценка полученных результатов.

В каждой из групп были выделены подгруппы по применяемым лекарственным средствам. Всё исследование состояло из нескольких подэтапов выполнявшихся последовательно:

Все полученные данные через статистический пакет IBM SPSS STATISTICS версии 20 проанализированы попарно с помощью таблиц сопряжённости, для определения статистической достоверности использовались методы — χ2 Пирсона и точный критерий Фишера. Для подтверждения полученных расчётов дополнительно проведено построение математических моделей с помощью логистических регрессий с пошаговым отбором фильтров. Достоверными считались значения p <0,05.

Результаты

Проанализированы данные генотипирования 172 пожилых пациентов с коморбидной сердечно-сосудистой патологией. Основную группу составили 40 пациентов, перенёсших падение за последний год, а группу сравнения — 132 пациента без падений.

Демографический состав основной группы был представлен 33 (82,5 %) женщинами и 7 (17,5 %) мужчинами; средний возраст составил 81,2±7,3 лет. В группе сравнения находилось 100 (75,8 %) женщин и 32 (24,2 %) мужчины, со средним возрастом 86,9±4,5 лет.

При проверке равновесия Харди–Вайнберга в распределении аллелей и генотипов в популяции было выявлено его соблюдение в обеих представленных группах (р ≥0,05), что свидетельствует о соответствии частотного распределения аллелей и генотипов в исследуемых группах в общей популяции и в нашей выборке данных (табл. 2).

Таблица 2

Распределение соответствия равновесию Харди–Вайнберга в группах

Результаты генотипирования на носительство полиморфизмов CYP2D6*4, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP3A5*3, CYP3A4*22 представлены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты распределения носительства полиморфных вариантов исследуемых генов в группах пациентов с падениями и без

Учитывая несколько полиморфизмов гена CYP2C19, дополнительно было проведено разделение по фенотипическим вариантам гена в группе с падениями и без. В общей сложности, нами получено 6 фенотипических вариантов гена в каждой из групп (табл. 4).

Таблица 4

Результаты распределения фенотипических вариантов гена CYP2C19 в основной и контрольной группах (p=0,715)

При сравнении групп между собой с использованием критерия χ2 Пирсона достоверных различий между выборками по полиморфизмам CYP3A4*22 и CYP3A5*3 в корреляции с падениями не получено, в случае с полиморфизмами CYP3A4*22 в корреляции с падениями (p=0,67), а в случае с полиморфизмами CYP3A5*3 (p=0,33). Оценка по аллельному варианту CYP2C19*2 между группами не дала достоверных различий (p=0,61). Расчёты по полиморфизму CYP2C19*17 в сравнении между группами в корреляции с падениями аналогичным образом без статистически значимых различий (p=0,47). Фенотипические варианты гена CYP2C19 при сравнении в группах вариабельность со значимостью не показали (p=0,715). Достоверных различий аллельных вариантов CYP2D6*4 в группах в корреляции с падениями не выявлено (p=0,88).

Расчёт различий по полиморфизмам CYP2C19*3 технически не выполним, так как в 100 % случаев, у всех 172 лиц выявлен один и тот же «дикий» генотип — GG.

При апробировании модели бинарной логистической регрессии среди всех генотипов (5 полиморфизмов в анализе ведь среди полиморфизма CYP2C19*3 выявлен только один «дикий» генотип: «GG») эффективная математическая модель не была получена, из-за того, что при значимой статистически модели и высокой специфичности, чувствительность анализа оказалась на низком уровне в 12 %. Тем не менее, малая группа из четырёх человек носителей гетерозиготного генотипа («AG») гена CYP2C19 в полном составе перенесли падения (10 % от всех падений), p=0,003 (согласно расчётам с использованием точного критерия Фишера), что возможно считать предполагаемым предиктором падений, что, тем ни менее, требует подтверждения в исследовании с большей выборкой.

В то же время, нами были взяты популяционные данные генотипирования по CYP2D6 из литературных источников, так Федориновым Д.С. с соавт. был проведён анализ носительства генетических полиморфизмов у 93 русских людей, принимающих бета-адреноблокаторы, в результате чего генотип GG был выявлен у 73 человек (78,5 %), генотип GA наблюдался у 3 пациентов (3,2 %), и ещё 17 человек (18,3 %) оказались носителями генотипа CT (рис. 1)

Рис. 1. Распределение генотипов гена CYP2D6 у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, в группе с падением в сравнении с литературными популяционными данными

Таким образом, при сравнении пожилых пациентов с коморбидной сердечно-сосудистой патологией и падениями в анамнезе с литературными популяционными данными по генотипированию CYP2D6 нами получена достоверная разница между группами (p <0,001) (табл. 5).

Таблица 5

Результаты сравнения распределения носительства аллельных вариантов гена CYP2D6 между группами пациентов с падениями и популяционными литературными данными

По результатам фармакогенетического исследования не выявлено значимой (статистически) разницы между пациентами из нашей выборки с падениями и без в анамнезе по полиморфизмам CYP2D6*4, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP3A5*3, CYP3A4*22 и фенотипам гена CYP2C19. Однако сравнение с литературными популяционными данными полиморфизмов гена CYP2D6 обнаружено статистически значимое более частое носительство гетерозиготного генотипа (GA) в подгруппе пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы (p <0,001).

Обнаружен более широкий спектр полученных данных при оценке генотипов в подгруппах пациентов согласно принимаемой терапии и наличию сопутствующей патологии. Так, отмечено преобладание гетерозиготных и минорных генотипов (CT/TT) по CYP2С19*17 у упавших пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы в офтальмологической и пероральной формах одновременно (p=0,05).

Обращает внимание, преобладание гетерозиготного генотипа, характеризующегося как «промежуточный» метаболизатор, среди упавших пациентов в подгруппах, принимающих ацетилсалициловую кислоту в кишечнорастворимой оболочке по полиморфизму CYP2C19*2 (GA/AA) (p=0,044), у принимающих ингаляционные глюкокортикоиды полиморфизма CYP2C19*17 (CT) (p=0,047) и фенотипическим вариантам гена CYP2C19 (p=0,029), у принимающих альфа-адреноблокаторы полиморфизма CYP3A5*3 (GA) (p=0,026), что, учитывая отсутствие специфичности ферментов, кодируемых данными генами к вышеозначенным группам препаратов, наталкивает на суждение об опосредованном влиянии «менее эффективного метаболизма» на развития побочных лекарственных реакций, в том числе и падений.

Похожим образом, у пациентов с падениями и сахарным диабетом (в качестве сопутствующего заболевания) в анамнезе преобладает гетерозиготный генотип (GA) по CYP3A5*3 (p=0,006), что коррелирует (p=0,01) с данными подгруппы пациентов, принимающих гипогликемическую терапию.

В исследовании Ham AC с соавт., которое они опубликовали в 2017 году, выявлено увеличение вероятности развития падений при назначении бензодиазепиновых транквилизаторов у пациентов с гетерозиготным или минорным полиморфизмами гена CYP2C19 (p <0,001), что подтверждает оптимальность наличия «дикого» генотипа [20]. Данные нашего исследования косвенным образом пересекаются с результатами работы, Эрдмана В.В. с соавт., которые предположили о необходимости наличия аллелей, обеспечивающих эффективный метаболизм ксенобиотиков, как фактора выживаемости пожилых пациентов с целью достижения ими долголетия [22].

Заключение

Таким образом, более пристальное внимание к пациентам с гетерозиготным и минорным вариантами генотипов с целью профилактики падений весьма оправдано. В этом случае необходимо рассмотреть возможность проведения анализа вероятности развития падений, обеспечить назначение (особенно стартовое) препаратов в меньших дозах по возможности и более тщательный мониторинг состояния здоровья. Перспективно обнаружение и разработка новых, более достоверных, способов выявления пациентов с повышенными рисками развития падений. Кроме того, необходимо проведение дополнительных более масштабных и узконаправленных исследований, направленных на выявление генетических факторов, способствующих увеличению риска развития падений.

Из-за большого количества оцениваемых параметров наше исследование имеет ряд ограничений в виде разнородности общей выборки и малочисленности некоторых из анализируемых групп.