Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [1], приблизительно у 50 % взрослых с гипертензией заболевание остаётся недиагностированным. Согласно прогнозам, к 2030 году около 40 % взрослого населения США будет страдать той или иной формой сердечно-сосудистой патологии, включая артериальную гипертензию [2]. В связи с этим ВОЗ определила снижение распространённости гипертензии на 25 % к 2025 году в качестве одной из глобальных приоритетных задач [3]. Повышенное артериальное давление является ведущей причиной потерь лет жизни, скорректированных по инвалидности (DALY) [4], и обусловливает значительную долю сердечно-сосудистых событий [5] и преждевременной смертности [6] во всём мире. Несмотря на очевидную значимость профилактики в ограничении роста распространённости артериальной гипертензии и связанных с ней коморбидных состояний, большинство клинических рекомендаций продолжают сосредотачиваться преимущественно на лечении заболевания [7, 8].

Одним из перспективных направлений повышения эффективности фармакотерапии АГ у пациентов, регулярно принимающих антигипертензивные препараты в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, но не достигающих целевых уровней артериального давления, является внедрение принципов персонализированной медицины.

Исторически представление о необходимости индивидуального подхода к лечению складывалось в медицине на протяжении столетий, однако лишь в последние десятилетия подход к индивидуализации терапии стал основываться на объективных молекулярно-генетических данных. Современная концепция персонализированной медицины предполагает использование научно обоснованных методов для подбора наиболее эффективной и безопасной фармакотерапии с учётом индивидуальных характеристик пациента, включая генетические маркеры, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств. Завершение проекта «Геном человека», активное развитие и клиническое внедрение молекулярно-генетических технологий, а также накопление знаний о молекулярных механизмах действия лекарств способствовали переходу от эмпирического к доказательному подходу в выборе терапии. Учитывая растущие требования к эффективности и безопасности медицинской помощи, применение фармакогенетических данных приобретает всё большую значимость в лечении хронических заболеваний, включая артериальную гипертензию [9].

Однонуклеотидные полиморфизмы (англ. single nucleotide polymorphisms; SNPs) ферментов системы цитохрома P450 (CYP), ключевых участников первой фазы биотрансформации множества лекарственных средств, представляют собой одни из важнейших генетических детерминант межиндивидуальной вариабельности лекарственного ответа. В настоящее время в различных популяциях описано более 700 аллельных вариантов ферментов семейства CYP, многие из которых существенно влияют на их каталитическую активность и фармакокинетические параметры соответствующих препаратов.

Фермент CYP2C9, обладающий высокой степенью генетического полиморфизма, участвует в метаболизме около 15–18 % всех клинически применяемых лекарственных средств, включая варфарин, глимепирид, диклофенак, карведилол, торасемид, а также блокаторы рецепторов ангиотензина II (в частности, лозартан). Наиболее изученными вариантами, отличающимися от аллеля дикого типа CYP2C9*1, являются CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu), хотя в настоящее время известно значительно большее число аллельных вариантов.

Аллель CYP2C9*2 обусловлен заменой цитозина на тимин в позиции 430 нуклеотидной последовательности, что приводит к замещению аргинина на цистеин в 144-й позиции аминокислотной цепи и формированию фермента с сниженной метаболической активностью. Аллель CYP2C9*3 характеризуется заменой аденина на цитозин в позиции 1075, что вызывает замену изолейцина на лейцин в 359-й аминокислоте, также ассоциируясь со снижением функциональной активности фермента [10–12].

Цель исследования

Изучить фармакодинамические показатели эффективности терапии блокаторами рецепторов ангиотензина II в виде монотерапии и в составе комбинированных препаратов у пациентов с АГ в зависимости от генетических особенностей пациентов –– полиморфизмов Arg144Cys, Ile359Leu гена CYP2C9.

Материалы и методы

В исследование были включены 179 пациентов с впервые диагностированной артериальной гипертензией (АГ) 1–2 степени, проживающих в Московском регионе. В исследуемой выборке преобладали женщины — 141 пациент (78,8 %); мужчин было 38 (21,2 %). Возраст пациентов варьировал от 32 до 69 лет; средний возраст составил 58,2±6,4 года, медианный возраст — 60 лет (межквартильный размах: 57–63 года). Критерии включения: установленный диагноз АГ 1–2 степени, возраст от 18 до 74 лет, наличие подписанного информированного добровольного согласия на участие в исследовании [13].

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет) (протокол № 05-21 от 10.03.2021 г.). Дизайн исследования — открытое, рандомизированное, контролируемое клиническое исследование. Программа клинико-инструментального обследования включала сбор жалоб и анамнеза (включая наличие факторов риска и сопутствующих заболеваний), физикальное обследование, биохимический анализ крови, офисное измерение артериального давления (АД), электрокардиографию (ЭКГ) с целью исключения пациентов с нарушениями ритма и структурной патологией сердца, а также эхокардиографию. Измерение АД проводилось на обеих руках методом Короткова после 10-минутного отдыха пациента в положении сидя. Для анализа использовалось среднее значение трёх последовательных измерений, выполненных с интервалом в одну минуту.

Для проведения генотипирования использовалась венозная кровь, собранная в вакуумные пробирки «VACUETTE»® (Greiner Bio-One, Австрия) объёмом 4 мл (размер 13 × 75 мм), содержащие K2-ЭДТА в качестве антикоагулянта. Пробирки аккуратно переворачивались не менее 10 раз для обеспечения равномерного смешивания крови с антикоагулянтом, затем образцы замораживались и хранились при температуре -20 °C до выделения ДНК. Анализ генетических полиморфизмов проводился методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) с использованием амплификатора CFX96 Touch Real-Time PCR Detection System и программного обеспечения CFX Manager (Bio-Rad, США), а также коммерческих реагентных наборов. Генотипирование аллелей CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu) осуществлялось с применением набора «РеалБест-Генетика Варфарин» (кат. № D-3827, «Вектор-Бест», Россия), основанного на ПЦР с последующим анализом кривых плавления ампликонов.

Статистический анализ и визуализация данных выполнялись в программной среде R версии 4.2.3 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Описательные характеристики категориальных переменных представлены в виде абсолютного числа и относительной частоты. Для сравнения групп по категориальным признакам применялся точный тест Фишера. Оценка соответствия распределения генотипов принципу Харди — Вайнберга осуществлялась с использованием критерия отношения правдоподобия [13].

Результаты

Все пациенты, включённые в исследование, ранее не получали регулярной антигипертензивной терапии. После рандомизации методом простого случайного распределения (метод конвертов) участники были разделены на две группы, получавшие терапию ирбесартаном или валсартаном. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) — ирбесартан и валсартан — применялись в виде монотерапии либо в комбинации с гидрохлоротиазидом в течение трёх месяцев. В группе ирбесартана 83 пациента получали препарат в дозе 150 мг один раз в сутки; из них 32 пациента находились на монотерапии, а 51 пациент — на комбинированной терапии (ирбесартан 150 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг). В группе валсартана 96 пациентов получали препарат в дозе 80 мг один раз в сутки; монотерапия применялась у 8 пациентов, а у 88 — комбинированная схема (валсартан 80 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг). При достижении целевых уровней артериального давления (АД) через 3 недели терапии (<140/90 мм рт. ст.; при хорошей переносимости — <130/80 мм рт. ст., но не <120/70 мм рт. ст.) пациенты продолжали приём назначенного режима терапии на протяжении трёх месяцев. В случае недостаточного контроля АД проводилась интенсификация терапии путём увеличения дозы ирбесартана или валсартана в два раза, как в рамках монотерапии, так и в составе комбинированной схемы [12].

Забор венозной крови для определения генетических полиморфизмов CYP2C9 rs1799853 (Arg144Cys, CYP2C9*2) и rs1057910 (Ile359Leu, CYP2C9*3) проводился через 3 недели после включения в исследование. Офисное измерение АД выполнялось при каждом визите: на момент включения в исследование (исходный уровень), через 3 недели и через 3 месяца терапии.

Всем пациентам был определён генотип полиморфизмов Arg144Cys, Ile359Leu гена CYP2C9. Среди обследованных пациентов по локусу CYP2C9*2 у 141 пациента (78,8 %) выявлен дикий гомозиготный генотип *1/*1, у 34 пациентов (19,0 %) — гетерозиготный генотип *1/*2, и у 4 пациентов (2,2 %) — мутантный гомозиготный генотип *2/*2. Распределение частот генотипов по полиморфизму CYP2C9*3 следующее: дикий гомозиготный генотип *1/*1 обнаружен у 146 пациентов (81,6 %), гетерозиготный *1/*3 — у 33 пациентов (18,4 %). Гомозиготный мутантный генотип *3/*3 не выявлен. Кроме того, у 2 пациентов (1,1 %) зафиксировано наличие компаунд-гетерозиготного генотипа *2/*3 по локусу CYP2C9 [14]. Не было выявлено статистически значимых отклонений наблюдаемой частоты генотипов от теоретической, определяемой равновесием Харди-Вайнберга: полиморфный локус Arg144Cys гена CYP2C9 (χ²=0,62, p=0,43), полиморфный локус Ile359Leu гена CYP2C9 (χ²=0,91, p=0,341) [15].

В таблице 1 и 2 представлены результаты оценки динамики показателей офисного САД, ДАД и ЧСС у пациентов с различными генотипами по полиморфным маркерам Arg144Cys и Ile359Leu гена CYP2C9 в группах пациентов ирбесартана и валсартана.

Как в группе пациентов, получавших ирбесартан, так и в группе пациентов, получавших валсартан, отмечалось статистически значимое снижение офисного САД в течение периода наблюдения. Носительство аллеля *2 у пациентов, получавших ирбесартан, было статистически значимо ассоциировано с более выраженным снижением офисного САД при промежуточной оценке в среднем на 8,3 [95 % ДИ: -12,7–-3,8] мм рт. ст., в то время как у пациентов, получавших валсартан, носительство данного аллеля было ассоциировано с менее выраженным эффектом препарата (средняя разница — 7,4 [95 % ДИ: 1,6–13,2] мм рт. ст.). Генотип CYP2C9 Arg144Cys не был статистически значимым предиктором эффекта ирбесартана при оценке на конец исследования (p=0,538), среди пациентов, получавших валсартан, отмечено статистически значимо менее выраженное снижение офисного САД в среднем на 5,2 [95 % ДИ: 0,8–9,7] мм рт. ст. (рис. 1).

Рис. 1. Сравнительный анализ динамики офисного САД у пациентов с различными генотипами по полиморфному маркеру Arg144Cys гена CYP2C9 в группах пациентов ирбесартана и валсартана

В обеих группах отмечалось статистически значимое снижение офисного ДАД на протяжении исследования (p <0,001). Носительство аллеля *2 у пациентов, получавших ирбесартан, было статистически значимо ассоциировано с более выраженным снижением офисного ДАД в среднем на 7,5 [95 % ДИ: -11,7–-3,3] мм рт. ст. при промежуточной оценке эффекта, в конце исследования не было установлено статистически значимой ассоциации генотипа CYP2C9 Arg144Cys с эффектом ирбесартана (p=0,65). В группе пациентов, получавших валсартан не было выявлено статистически значимой связи генотипа CYP2C9 Arg144Cys как при промежуточной оценке (p=0,384), так и на конец исследования (p=0,147) (рис. 2).

Рис. 2. Сравнительный анализ динамики офисного ДАД у пациентов с различными генотипами по полиморфному маркеру Arg144Cys гена CYP2C9 в группах пациентов ирбесартана и валсартана

Не было выявлено статистически значимой ассоциации генотипа CYP2C9 Arg144Cys с эффектом ирбесартана и валсартана на офисную ЧСС при промежуточной оценке (p=0,641 и 0,774, соответственно). Статистически значимой связи генотипа по данному локусу с изменением офисной ЧСС в конце исследования по сравнению с исходными значениями у пациентов, получавших ирбесартан выявлено не было (p=0,641), у пациентов, получавших валсартан носительство аллеля *2 было статистически значимым предиктором более выраженного снижения ЧСС в среднем на 4,4 [95 % ДИ: -6,4–-2,4] удара в минуту (рис. 3).

Рис. 3. Сравнительный анализ динамики офисной ЧСС у пациентов с различными генотипами по полиморфному маркеру Arg144Cys гена CYP2C9 в группах пациентов ирбесартана и валсартана

Носительство аллеля *3 у пациентов, получавших ирбесартан, было статистически значимо ассоциировано с более выраженным снижением офисного САД при промежуточной оценке в среднем на 11,8 [95 % ДИ: -16,6–-7] мм рт. ст., у пациентов, получавших валсартан, носительство данного аллеля было ассоциировано с более выраженным эффектом препарата в среднем на 10,5 [95 % ДИ: -16,2–-4,9] мм рт. ст. Генотип CYP2C9 Ile359Leu не был статистически значимым предиктором эффекта через 3 месяца фармакотерапии, как при применении ирбесартана (p=0,725), так и при применении валсартана (p=0,146) (рис. 4).

Рис. 4. Сравнительный анализ динамики офисного САД у пациентов с различными генотипами по полиморфному маркеру Ile359Leu гена CYP2C9 в группах пациентов ирбесартана и валсартана

Носительство аллеля *3 у пациентов, получавших ирбесартан, было статистически значимо ассоциировано с более выраженным снижением офисного ДАД при промежуточной оценке в среднем на 7,3 [95 % ДИ: -12,2–-2,4] мм рт. ст., у пациентов, получавших валсартан, носительство данного аллеля также было ассоциировано с более выраженным эффектом препарата в среднем на 9,7 [95 % ДИ: -15,3–-4,1] мм рт. ст. Генотип CYP2C9 Ile359Leu не был статистически значимым предиктором эффекта в отношении офисного ДАД при оценке на конец исследования как при применении ирбесартана (p=0,604), так и при применении валсартана (p=0,119) (рис. 5).

Рис. 5. Сравнительный анализ динамики офисного ДАД у пациентов с различными генотипами по полиморфному маркеру Ile359Leu гена CYP2C9 в группах пациентов ирбесартана и валсартана

Не было выявлено статистически значимой ассоциации генотипа CYP2C9 Ile359Leu с эффектом ирбесартана и валсартана на офисную ЧСС при промежуточной оценке (p=0,188 и 0,946, соответственно). У пациентов, получавших валсартан носительство аллеля *3 было статистически значимым предиктором менее выраженного снижения ЧСС в среднем на 2,7 [95 % ДИ: 0–5,3] ударов в минуту, при этом эффект не был опосредован равновесной концентрацией препарата (p=0,766), статистически значимой связи генотипа с изменением офисной ЧСС в конце исследования по сравнению с исходными значениями у пациентов, получавших ирбесартан выявлено не было (p=0,313). Следует также отметить, что у носителей аллеля *3, получавших ирбесартан изменение ЧСС не было статистически значимым как при промежуточной оценке, так на конец исследования (рис. 6).

Рис. 6. Сравнительный анализ динамики офисной ЧСС у пациентов с различными генотипами по полиморфному маркеру Ile359Leu гена CYP2C9 в группах пациентов ирбесартана и валсартана

Обсуждение

Генотипы *1/*2, *2/*2, *1/*3 и *3/*3 по полиморфизмам гена CYP2C9 (Arg144Cys, Ile359Leu) ассоциированы со сниженной активностью фермента, причём при гомозиготных вариантах наблюдается выраженное снижение его функции. В исследуемой когорте пациентов с впервые диагностированной АГ 1–2 степени частота аллелей риска CYP2C9*2 и CYP2C9*3 составила 11,7 и 9,2 % соответственно, что сопоставимо с частотой встречаемости данных аллелей у европейцев — 12 и 6 % соответственно. [16].

В метаанализе, опубликованном в 2021 году [17], были обобщены данные восьми исследований, проведённых до марта 2021 года, с целью оценки влияния полиморфизмов гена CYP2C9 на фармакокинетические параметры лозартана и его активного метаболита E-3174. У здоровых добровольцев, являющихся носителями аллелей CYP2C9*2 или CYP2C9*3, наблюдалось достоверное увеличение площади под фармакокинетической кривой (AUC) лозартана на 0,17 мкг×ч/мл (95 % ДИ: 0,04–0,29) по сравнению с носителями гомозиготного дикого типа *1/*1. При этом AUC активного метаболита E-3174 была снижена на 0,35 мкг×ч/мл (95 % ДИ: -0,62 – -0,08), а максимальная концентрация (Cmax) — на 0,13 мкг/мл (95 % ДИ: -0,17 – -0,09). Также у носителей аллелей с пониженной функцией отмечалось удлинение периода полувыведения как для лозартана (+0,47 ч; 95 % ДИ: 0,32–0,61), так и для метаболита E-3174 (+0,68 ч; 95 % ДИ: 0,44–0,92). Эти данные подтверждают клиническую значимость генетических вариантов CYP2C9 в контексте метаболизма лозартана и, вероятно, других блокаторов рецепторов ангиотензина II, метаболизируемых с участием данного фермента.

Согласно данным Sinitsina II и соавт. [18], полиморфные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9 оказывают влияние на гипотензивный эффект лозартана у пациентов с АГ. В исследование были включены 81 пациент с впервые диагностированной АГ 1–2 стадии, подтверждённой данными суточного мониторирования АД (СМАД), которым была назначена терапия лозартаном. Носительство аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 ассоциировалось со снижением гипотензивного эффекта препарата (p <0,001; ОШ=8,13; 95 % ДИ: 2,75–23,97), что подтверждалось достоверно более высокими значениями АД по данным СМАД. При этом значимых различий в уровне мочевой кислоты в плазме и соотношении E-3174/лозартан в моче между генотипами не отмечено.

Изофермент CYP2C9 играет ключевую роль в метаболизме не только лозартана, но также ирбесартана и азилсартана. В отличие от лозартана, метаболизм ирбесартана и азилсартана посредством CYP2C9 приводит преимущественно к образованию неактивных метаболитов, что обусловливает потенциальное повышение концентрации исходного препарата в плазме крови у носителей аллелей с пониженной функциональной активностью (CYP2C9*2, CYP2C9*3). Это, в свою очередь, может быть связано с усилением фармакодинамического эффекта и повышенным риском развития нежелательных лекарственных реакций, что требует осторожного подхода к выбору дозы. В исследовании Hallberg P и соавт. [19], в которое были включены 49 пациентов, получавших ирбесартан в течение трёх месяцев, у носителей аллеля CYP2C9*2 было зафиксировано более выраженное снижение диастолического артериального давления: в группе с генотипом CYP2C9*1/*1 (n=33) снижение составило 7,5 %, тогда как у пациентов с генотипом CYP2C9*1/*2 — 14,4 % (p <0,05). Это наблюдение, вероятно, связано с повышенной экспозицией ирбесартана у лиц с замедленным метаболизмом и подчёркивает клиническую значимость учёта генетических вариантов CYP2C9 при инициации терапии.

Дополнительные данные о влиянии генетических вариантов CYP2C9 на фармакокинетику ирбесартана были получены в исследовании Hong X и соавт. [20], в котором приняли участие 1087 пациентов китайского происхождения, получавших ирбесартан в дозе 150 мг однократно в течение 28 дней. Для фармакогенетического анализа было отобрано 235 участников. Аллель CYP2C9*2 в выборке не был выявлен, а частота носительства аллеля CYP2C9*3 составила 3,65 %; все носители имели гетерозиготный генотип CYP2C9*1/*3. У данной группы пациентов плазменная концентрация ирбесартана как через 24 часа (на 27-й день терапии), так и через 6 часов после приёма (на 28-й день), была статистически значимо выше по сравнению с пациентами с генотипом CYP2C9*1/*1. Несмотря на выявленные фармакокинетические различия, достоверного влияния генотипа CYP2C9 на степень снижения артериального давления в рамках исследования установлено не было. Эти результаты подчёркивают сложный характер взаимодействия между фармакокинетикой и клиническим ответом, а также необходимость учёта дополнительных факторов при интерпретации фармакогенетических данных.

В последующем анализе, выполненном Chen G и соавт. [21], из общего числа участников исследования Hong X и соавт. [20] (n=1087) были отобраны 196 пациентов, демонстрировавших выраженно максимальный или минимальный гипотензивный ответ на терапию ирбесартаном. Частота носительства аллеля CYP2C9*3 в данной подвыборке составила 2,3 %. Согласно полученным данным, у пациентов с гетерозиготным генотипом CYP2C9*1/*3 концентрация ирбесартана в плазме крови через 6 часов после приёма препарата, а также степень снижения диастолического артериального давления, были статистически значимо выше по сравнению с носителями дикого типа (CYP2C9*1/*1). Эти результаты подтверждают возможную клиническую значимость генотипирования CYP2C9 при прогнозировании эффективности терапии ирбесартаном, особенно на начальных этапах лечения.

В исследовании Choi CI и соавт. [22] была проведена сравнительная оценка фармакокинетических параметров ирбесартана у 28 здоровых корейских добровольцев с различными генотипами CYP2C9: CYP2C9*1/*1 (n=12), CYP2C9*1/*3 (n=10) и CYP2C9*1/*13 (n=6). У носителей аллелей CYP2C9*3 и CYP2C9*13 максимальная плазменная концентрация ирбесартана была достоверно выше — в 1,56 и 1,5 раза соответственно, период полувыведения препарата увеличен — в 1,64 и 1,79 раза, а пероральный клиренс — достоверно ниже (на 19,3 и 44,0 %) по сравнению с носителями «дикого» типа (CYP2C9*1/*1). Полученные данные подтверждают, что снижение метаболической активности фермента CYP2C9 у носителей сниженно-функциональных аллелей может приводить к увеличению системной экспозиции ирбесартана, что потенциально влияет как на его эффективность, так и на безопасность терапии.

В исследовании Dong H и соавт. [23] 598 пациентов с АГ получали ирбесартан в дозе 150 мг один раз в сутки в течение 4 недель. У носителей генотипов CYP2C9*1/*3 и CYP2C9*3/*3 наблюдалось более выраженное снижение САД и ДАД (на 34,9±15,5 против 29,3±10,2 мм рт. ст. и на 22,8±9,0 против 19,6±8,5 мм рт. ст. соответственно) по сравнению с пациентами с генотипом CYP2C9*1/*1, что коррелирует с полученными результатами среди исследуемой выборки пациентов, в группе ирбесартана. Таким образом, полиморфизмы гена CYP2C9 могут оказывать значимое влияние на антигипертензивный эффект отдельных представителей группы блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). У носителей сниженно-функциональных аллелей CYP2C9 отмечается уменьшение эффективности терапии лозартаном, вплоть до отсутствия выраженного гипотензивного ответа, в то время как при применении ирбесартана и, вероятно, азилсартана, наблюдается тенденция к усилению фармакодинамического эффекта, сопровождающемуся потенциальным повышением риска развития нежелательных лекарственных реакций. Препараты БРА, не подвергающиеся метаболизму с участием изоферментов цитохрома P450 (валсартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан и олмесартан), демонстрируют стабильную антигипертензивную активность, не зависящую от генетических вариантов CYP2C9.

Однако в нашем исследовании была выявлена ассоциация между генетическими вариантами CYP2C9 и антигипертензивной эффективностью валсартана, что противоречит данным о его преимущественно внепечёночной элиминации и метаболической независимости от ферментов системы цитохрома P450. Это наблюдение может быть обусловлено рядом факторов, включая индивидуальные особенности экспрессии и активности ферментов печени, участие других изоферментов P450 в метаболизме валсартана у отдельных пациентов, а также возможное влияние полиморфизмов CYP2C9 на фармакодинамические параметры — такие как чувствительность рецепторов ангиотензина II или транспорт лекарственного вещества. Кроме того, не исключено, что генетические варианты CYP2C9 могут опосредованно влиять на активность других метаболических или регуляторных путей, участвующих в реализации гипотензивного ответа. Эти данные требуют дальнейшего изучения с привлечением более широкой выборки и применения популяционного фармакокинетического анализа.

Заключение

Полученные результаты демонстрируют статистически значимое снижение САД и ДАД у пациентов с впервые выявленной АГ 1-2 степени на фоне терапии ирбесартаном и валсартаном в течение трёх месяцев. Носительство полиморфных аллелей *2 (Arg144Cys) и *3 (Ile359Leu) гена CYP2C9 ассоциировано с более выраженным снижением САД и ДАД при промежуточной оценке эффективности лечения (через 3 недели), однако к концу периода наблюдения генотипы CYP2C9 не являлись статистически значимыми предикторами антигипертензивного эффекта. Влияние генотипа на ЧСС носило ограниченный характер и зависело от сочетания аллеля и применяемого препарата: носительство аллеля *2 ассоциировалось с более выраженным снижением ЧСС у пациентов, получавших валсартан, а аллеля *3 — с менее выраженным снижением ЧСС в той же группе. Таким образом, результаты исследования подтверждают потенциальную роль полиморфизмов CYP2C9 в модификации раннего ответа на терапию БРА, что может иметь значение при персонализированном подборе гипотензивных средств.