Введение

Вариабельность фармакологического ответа на клопидогрел обусловлена генетическим  полиморфизмом изофермента CYP2C19 цитохрома Р450, участвующего в  двухступенчатой печёночной трансформации препарата. Носительство медленных  аллелей гена данного фермента – CYP2C19*2 и CYP2C19*3 – может стать причиной  тромботических осложнений, а быстрой аллели – CYP2C19*17 – геморрагических.  Нужно учитывать, что частота распространения аллелей данного гена заметно  отличается у различных рас и этнических групп. Так, например, население Республики Саха является довольно самобытным и  генетически гетерогенным. Представители русской и якутской этнических групп относятся к разным расам, что не  позволяет применить к ним существующие фармакогенетические рекомендации.  Изменение генофонда популяции как следствие миграционных процессов в данном  регионе также говорит в пользу актуальности подобного экстраполяционного  исследования. 

Цель

Целью нашего исследования являлось изучение распространённости аллелей гена  CYP2C19, ассоциированных с риском резистентности к клопидогрелу и развитием  тромботических осложнений на фоне стандартной терапии среди пациентов (русских и  якутов), получающих терапию клопидогрелем по поводу острого коронарного синдрома  (ОКС). 

Материалы и методы

В исследование было включено 411 пациентов со средним возрастом 64 ± 8,5 лет,  поступивших в ГБУ РС (Я) «Республиканская больница № 3» г. Якутск с диагнозом  Острый коронарный синдром (ОКС) и получавших клопидогрел в рекомендованных  дозах (300 мг – начальная доза, 75 мг – поддерживающая). Из них: 143 (34,8 %) пациента – русские (84 (58,7 %) мужчины и 59 (41,3 %) женщин) и 268 (65,2 %)  пациентов – якуты (153 (57,1 %) мужчины и 115 (42,9 %) женщин). Исследование  проводилось в соответствии с Этическим кодексом Всемирной медицинской ассоциации  (Хельсинская декларация) и было одобрено локальным комитетом по  этике ФГБНУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем». От всех  участников исследования было получено письменное информированное согласие. 

Результаты

В обеих этнических группах соблюдалось равновесие Харди – Вайнберга по  распределению аллелей и генотипов в популяции (CYP2C19*2: якуты – χχ2 = 0,7, p =  0,008; русские – χχ2 = 5,78, p = 0,99; CYP2C9*3: якуты – χχ2 = 0,45; p = 0,5; русские –  χχ2 = 0,19; p = 0,66), что свидетельствует о соответствии частоты распределения  аллелей и генотипов в изучаемых группах генеральной совокупности и случайности  выборки.  В результате генотипирования якутов по аллельному варианту CYP2C19*2 из  268 участников исследования у 176 (65,7 %) установлен генотип *1/*1, у 90 (33,6  %) – генотип *1/*2 и у 2 (0,7 %) – генотип *2/*2. Частота аллельного варианта  CYP2C19*2 составила 17,53 %. При генотипировании якутов по аллельному варианту CYP2C19*3 у 247 (92,2 %) был установлен генотип *1/*1, у 21 (7,8 %) –  генотип *1/*3. Генотип (CYP2C19*3/*3) не обнаружен. Частота аллельного варианта  CYP2C19*3 составила 3,92 %. 

Из 143 русских генотип *1/*1 был выявлен у 120 (83,9 %) пациентов, генотип *1/*2 у  22 (15,4%) и у 1 (0,7 %) – генотип *2/*2. Частота аллельного варианта CYP2C19*2  составила 8,39 %. При генотипировании по аллельному варианту CYP2C19*3 генотип  *1/*1 был выявлен у 133 (93,0 %) пациентов, генотип *1/*3 у 10 (7%). Генотип  (CYP2C19*3/*3) обнаружен не был. Частота аллельного варианта CYP2C19*3 составила  3,5%. 

При сравнении распределения частот аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 у больных с  ОКС из этнической  группы русских и якутов, частота СYP2C19*2 в группе якутов  оказалась выше, по сравнению пациентами русской этнической группы (17,53 % vs  8,39 %, p = 0,0001). Сравнивая частоту распределения аллели CYP2C19*3 у якутов и  русских с ОКС статистически достоверной разницы в частоте носительства не было  обнаружено (3,92 % vs 3,5 %, p = 0,76). 

Заключение

Частота носительства аллели CYP2C19*2, ассоциированной с развитием резистентности  к клопидогрелу на фоне стандартной антиагрегантной терапии у  пациентов с ОКС, оказалась выше среди пациентов якутской этнической группы по  сравнению с пациентами русской этнической группы (17,53 % vs 8,39 %, p = 0,0001).  Данные, полученные в текущем исследовании, могут быть полезны при разработке  рекомендаций для персонализации антиагрегантной терапии. Кроме того, полученные  в текущем исследовании данные будут полезны для стратификации риска  нежелательных лекарственных реакций на основе фармакогенетического тестирования  в Республике Саха (Якутия), а приобретённый  опыт может быть использован для внедрения этой методики и в других регионах.