Одним из современных направлений отечественной медицины является персонализированный подход к лечению пациентов, учитывая их индивидуальные генетические и фенотипические особенности. Тенденция к постоянному изучению факторов, влияющих на эффективность терапии, позволяет улучшить лечение пациентов, предотвращая тяжёлое течение заболеваний, инвалидизацию и смертельный исход. Одним из таких факторов является полиморфизм генов, который может привести к изменению исхода назначаемой терапии, как в положительную, так и в отрицательную стороны. Препараты могут быть малоэффективны для быстрых метаболизаторов, поскольку ускоренный обмен веществ не позволяет действующему веществу достичь референтных значений концентрации. Для медленных метаболизаторов неправильный подбор дозировки препарата может привести к интоксикации организма вследствие накопления метаболитов. Широкое распространение информации об особенностях использования фармакогенетического тестирования, позволяющего избежать подобного нерационального назначения лекарственных препаратов, обозначает весомую роль генотипирования в клинической практике лечения пациентов с различными патологиями [1].

С позиции доказательной медицины персонализация в лечении пациентов занимает ведущую роль, а использование фармакогенетических технологий значительно облегчает задачи лечащего врача по подбору наиболее эффективной терапии. Детектирование индивидуальных особенностей изменения фармакокинетики и фармакодинамики лекарств у каждого пациента позволяет повлиять на процессы всасывания, распределения, биотрансформации, выведения и воздействия на физиологическую мишень в каждом конкретном случае. Влияние на данные процессы стало возможным благодаря использованию таких клинико-фармакологических подходов как: фармакогенетическое тестирование, терапевтический лекарственный мониторинг, фенотипирование пациентов и др. [2]. Определение взаимосвязи между полиморфизмом генов, кодирующих ферменты биотрансформации или транспортеры лекарственных препаратов, и профилем эффективности и безопасности терапии, в ближайшем будущем имеет перспективы стать единым диагностическим стандартом [3]. В настоящее время клинические рекомендации уже подвергаются корректировке из-за большого количества метаанализов, систематических обзоров и рандомизированных клинических исследований, доказывающих необходимость предварительного генотипирования пациентов различных этнических групп. Наиболее существенное влияние фармакогенетического тестирования отмечено в терапии пациентов с коморбидными и хроническими заболеваниями, поскольку лечение длительное и требует постоянного мониторинга показателей. К таким нозологиям относят артериальную гипертензию (АГ), для лечения которой в большинстве случаев используются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в моно- или комбинированной терапии. В связи с чем, целью данного обзора стало обобщение данных о роли полиморфизмов генов — кандидатов, оказывающих воздействие на эффективность и безопасность приёма ингибиторов АПФ.

Поиск данных для обзора проводился среди отечественных и зарубежных литературных источников в базах РИНЦ (elibrary.ru) и Google Академии по следующим ключевым словам: «полиморфизм генов», «ингибиторы АПФ», «артериальная гипертензия».

Зарубежные исследования были проанализированы в базах MEDLINE PubMed и ResearchGate по следующим ключевым словам: "gene polymorphism", "ACE inhibitors", "arterial hypertension". Исключив совпадения, было найдено 626 публикаций на английском языке, удовлетворяющих требованиям запроса.

Поиск клинически значимых генов-кандидатов проводился на платформе pharmgkb.org в разделе «Clinical Annotations».

При подборе литературы было проанализировано 48 публикации, которые наиболее соответствовали критериям включения, таким как: клинически значимый полиморфизм генов, у пациентов принимавших в качестве моно- и комбинированной терапии ингибиторы АПФ; пациенты старше 18 лет, с подтверждённым диагнозом АГ или эссенциальной гипертонии. Отобранные публикации имели наибольшее количество цитирований, также на них ссылались ведущие эксперты в области фармакогенетики.

Пациенты, обращающиеся за помощью в медицинские учреждения, или проходящие ежегодную диспансеризацию в 78 % случаев либо имели уже диагностированные заболевания сердечно-сосудистой системы, либо предъявляли жалобы на высокое давление или боли в сердце при первичном осмотре без отягощённого анамнеза. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) количество впервые выявленной АГ за 2024 год превысило 1 млрд случаев [4].

Согласно клиническим рекомендациям, лечение АГ основывается на использовании группы ингибиторов АПФ в качестве моно- и комбинированной терапии (ингибиторы АПФ + блокаторы кальциевых каналов; ингибиторы АПФ + диуретик). Данная группа наиболее часто назначается пациентам, поскольку комплексно воздействует на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), блокируя выработку ангиотензина II (рис. 1).

Рис. 1. Структурные компоненты ренин-ангиотензиновой системы и связанные с ними фармакологические ответы на ингибиторы АПФ

Пациенты, длительно получающие антигипертензивную терапию ингибиторами АПФ, отмечают многообразие побочных эффектов, а также в ряде случаев аллергические реакции и изменение биохимических показателей крови. Заметив разницу между клиническим эффектом и частотой возникновения нежелательных побочных реакций (НПР), был сделан вывод о том, что значительное влияние на терапию оказывает носительство полиморфных генотипов пациентов. Данные особенности, влияющие на фармакологический ответ, представляют собой однонуклеотидные полиморфизмы генов (SNP), которые требуют обязательного выявления и учёта при корректировке терапии.

Эффективность применения ингибиторов АПФ зависит от ряда генов-кандидатов, участвующих в фармакодинамике и фармакокинетике препаратов, влияющих на РААС (рис. 2).

Рис. 2. Гены-кандидаты, влияющие на эффективность ингибиторов АПФ

Согласно ресурсу pharmgkb.org существует несколько генов, SNP в которых может привести к изменению эффективности и безопасности препаратов исследуемой группы. К таким генам относятся: ACE, ACE2, AGT, AGTR1, BDKRB1, NR3C2, MTHFR, ABO, PRCP, CYP11B2, CES1 и ген транспортера растворённых веществ — SLCO1B1. SNP в представленных генах-кандидатах расположены в разных локусах, участвуют в регуляции артериального давления (АД), водно-электролитного баланса и работы симпатической нервной системы (рис. 3).

Рис. 3. SNP и фенотипы наиболее изученных генов-кандидатов

ACE2. Ген АСЕ2, для которого на данный момент известно более 180 вариантов нуклеотидной последовательности, кодирует мембранный белок ангиотензин-превращающий фермент 2, катализирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин 1–9 и ангиотензина II в ангиотензин 1–7. Представленный белок является функциональным клеточным рецептором для проникновения вируса SARS-CoV-2, что влияет на его вирулентность. Тем не менее в настоящий момент научно не доказано, что применение ингибиторов АПФ может привести к летальному исходу пациентов с сердечно-сосудистыми патологиями и COVID-19, несмотря на увеличение экспрессии мРНК ангиотензин-превращающего белка АСЕ2. Клинической пользы от применения данной группы препаратов намного больше, чем вреда от их применения [5].

Согласно данным литературы, полиморфизм rs2106809 является наиболее изученным и клинически значимым. Отмечено, что у женщин имеющих генотип АА и AG, по сравнению с генотипом GG наблюдается наиболее значительное снижение диастолического АД (ДАД) от приёма беназеприла и имидаприла (9,62±6,83 или 10,2±7,2 против 6,81±6,31 мм рт. ст. соответственно; p=0,045) [6].В исследовании «случай-контроль» полиморфизма rs2106809, отмечается, что у пациенток с генотипом СС диастолическое АД быстрее достигает референтных значений при приёме каптоприла, чем у генотипов СТ+ТТ. В данном исследовании подтверждена гипотеза о том, что у пациентов с генотипом СС удаётся достичь нормализации цифр АД быстрее, чем у носителей ТТ-генотипа [7].

Крупномасштабные исследования свидетельствуют не только о взаимосвязи изменения активности препаратов от носительства полиморфизма генов, но и о том, что SNP в ряде случаев являются предикторами заболевания. Так, например, в ряде зарубежных публикаций доказано, что наличие полиморфизма гена АСЕ2 (rs2106809) свидетельствует о предрасположенности к высокому АД [8], а также к более низкому риску развития лёгочной гипертензии [9]. Стоит отметить, что зависимость развития гипертонии от полиморфизма гена АСЕ2 наблюдается у пациентов не всех этнических групп. Так, в исследовании женщин, проживающих на юге Синьцзяна, показана сильная ассоциация SNP (rs2106809) с возникновением гипертонии [10], в то время как результаты исследования жителей Иордании не выявили таковой. [11].

ACE. Ген ACE картирован в хромосоме 17 (17q23), состоит из 26 экзонов и кодирует АПФ, который оказывает значимое влияние на регуляцию АД и электролитного баланса посредством преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, обладающего сосудосуживающим свойством и разрушающим брадикинин — основной вазодилатирующий агент в организме человека. Современной науке известны более 160 полиморфизмов данного гена, наиболее значимым из которых является инсерция/делеция (I/D) гена АСЕ в различных локусах. Практическое значение и наиболее высокий уровень доказательности имеет SNP (rs1799752). В работах ряда авторов доказано, что у пациентов с генотипом DD лучше снижалось давление от применения эналаприла и лизиноприла чем у пациентов с генотипом ID и II. Исследование также показало, что аллель D является генетическим маркером появления АГ [12]. Учёными также доказано, что у пациентов с генотипом DD помимо антигипертензивного эффекта наблюдается наиболее выраженный регресс гипертрофии левого желудочка по сравнению с I/D [13].

Масштабное исследование, проведённое среди афроамериканцев и включавшее в себя комплексное определение полиморфизмов гена АСЕ, позволило определить, что афроамериканцы, гомозиготные по rs4344 (12269GG или 12269AA), достигали целевого уровня АД в 2 раза быстрее чем гетерозиготные пациенты. В то время как у пациентов с SNP G20037A (rs4363) не было замечено ассоциации между данным полиморфизмом и временем достижения целевых значений АД. Также в ходе данного исследования было выявлено, что полиморфизм гена C17888T (rs4359) приводит к более быстрому ответу на терапию ингибиторами АПФ у гомозиготных пациентов (СС или ТТ) [14].

Показано, что генотипы AA/AT по rs4291 связаны с более низким уровнем глюкозы, измеренной натощак при лечении лизиноприлом у людей с гипертонией по сравнению с генотипом TT по rs4291, что свидетельствует о необходимом контроле биохимических параметров пациентов с данной патологией (p=0,001) [15].

В исследовании, направленном на изучение метаболического статуса пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, было доказано, что гомозиготы по референсному аллелю (АА) гена АСЕ (rs4329) показали более низкие значения Asp-Phe (показатель содержания побочных продуктов активности АПФ на холецистокинине), чем гомозиготы по минорному аллелю (GG). Уровень выделения метаболитов Asp-Phe связан с влиянием на АД, что позволяет рассматривать их и другие дипептиды как показатели активности АПФ [16].

Несколько современных исследовательских работ отрицают взаимосвязь между полиморфизмом гена АСЕ и возникновением или тяжёлым течением АГ. Исследование полиморфизма гена АСЕ (rs4363) выявило, что АГ в ряде случаев связана с социально-экономическим статусом и образом жизни пациентов. Полиморфизмы АПФ могли быть ассоциированы с изменениями уровня триглицеридов, мочевины и глюкозы у пациентов с гипертонией, но не являться её прямым предиктором [17]. Исследование тайской популяции пациентов также не выявило доказательств связи между полиморфизмами генов (rs1799752, rs699, rs5186, rs1799998), связанными с RAAS, и АГ [18]. Результаты систематического обзора, включающего данные 2784 исследований позволили выявить явную зависимость полиморфизма гена АСЕ (rs1799752) и возникновения АГ у африканского населения. Было доказано, что rs1799752 может быть потенциальным генетическим предиктором развития гипертонии у афроамериканцев. Доказано, что в разных популяциях Африки наблюдается положительная связь генетических вариантов rs1799983, rs2070744, rs149868979, rs61722009 гена NOS3 с риском развития гипертонии [19].

AGT. Ген AGT находится в локусе 1q42-q43 и содержит 5 экзонов, кодируя белок ангиотензиноген и сывороточный глобулин альфа-глобулиновой фракции. Данный ген является одним из важнейших в процессе снижения АД. В настоящее время в гене обнаружено более 40 точечных мутаций. У пациентов, имеющих полиморфизм по rs7079 в гене AGT, принимающих беназеприл наиболее активно снижалось ДАД у гомозигот СС, по сравнению с АС и АА [20].

В работах ряда авторов показано, носители генотипа GG по rs5051 гена AGT более эффективно отвечают на гипотензивную терапию с применением ингибиторов АПФ, чем носители генотипов АА и AG, в связи с чем было выдвинуто предположение о возможности использования генотипирования по rs5051 в качестве прогностического предиктора эффективного лечения. На сегодняшний день не получено убедительных данных о преимущественной клинической значимости ни одного из аллелей [21].

По изучению полиморфизма -217G>А гена AGT данные противоречивы. По результатам отдельных исследований установлено, что у пациентов с гомозиготным генотипом -217AA гена AGT не развивается антигипертензивный эффект вследствие приёма ингибиторов АПФ. Другими работами доказано, что у людей хотя бы с 1 копией аллеля -217G и -20C наблюдалось значительное снижение АД согласно зарубежным данным, о чём сообщается в оригинальном генетическом исследовании [22].

Зарубежные исследования неоднократно устанавливали взаимосвязи между клиническими и морфофункциональными особенностями АГ у пациентов с полиморфизмом гена AGT, что способствовало подбору наиболее эффективной терапии ингибиторами АПФ [23].

Rysz J с соавт. приводят данные о более высокой эффективности эналаприла у пациентов-носителей аллеля С полиморфного локуса −786T/C (rs2070744) гена AGT и носителей аллеля Т локуса −665C/T (rs3918226) гена NOS3 [24].

AGTR1 и AGTR2. Ген AGTR1 локализуется на длинном плече 3-й хромосомы (3q21-25) и кодирует рецептор ангиотензина II первого типа. Изменения в структуре данного гена приводят к изменениям в регуляции сосудистого тонуса и пролиферации сосудистой стенки, именно поэтому его хромосомные изменения вызывают патологии сердечно-сосудистой системы. Показано, что гаплотип GAG (включает SNP G1675A(rs1403543) и G3726C гена AGTR2 и A1332G (rs5194 в AGTR1) показал более высокое снижение систолического АД по сравнению с гаплотипом GAC и группой без гаплотипов GAG и GAC [20, 25].

Доказано, что полиморфизмы AGTR1 (rs275651, rs5182) связаны со значительным снижением частоты инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца, принимающих периндоприл [26].

В настоящий момент установлено, что аллель Т гена AGTR1 (rs5182) наиболее ассоциирована с уменьшением частоты сердечно-сосудистых патологий при лечении ингибиторами АПФ больных с ишемической болезнью сердца, в сравнении с аллелью С [27]. Аналогичные результаты были получены в 12-летнем последующем исследовании, проводимом в Китае. Учёные доказали, что аллель А гена AGTR1 (rs5186) наиболее ассоциирована с уменьшением частоты проявления сердечно-сосудистых осложнений у азиатской популяции [28].

Масштабное исследование EUROPA / PERGENE позволило выявить, что аллели А и С гена AGTR1 (rs275651, rs5182) связаны с снижением ответа на периндоприл у пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с генотипом ТТ [29].

SLCO1B1. Необходимо также учитывать, что генетический полиморфизм может повлиять не только на эффективность используемой терапии, но и на частоту возникающих побочных эффектов и нежелательных лекарственных реакций. Одним из таких генов является ген SLCO1B1, который кодирует белок ОАТР1В1, выполняющий роль транспортера растворённых веществ и локализующийся на базолатеральной мембране. В ходе проведённого масштабного исследования гена SLCO1B1 (rs4149056) было сделано несколько выводов: частота комбинированных генотипов ТС/СС была достоверно выше в группе с осложнениями и составила 31,7 %. Во-вторых, при наличии ТС генотипа риск развития НПР в виде сухого кашля повышался в 2 раза по сравнению с ТТ генотипом, а СС генотип давал почти 6-кратный риск развития этой НПР; у носителей генотипа 521С риск кашля был выше по сравнению с ТТ генотипом, причём независимо от пола. Помимо этого, установлена зависимость этой побочной реакции от дозы гена: процент кашля увеличивался с увеличением числа аллелей 521С гена SLCO1B1. Для лиц не имевших аллеля 521С кашель развивался в 28,2 %, для носителей одного аллеля 521С в 42,5 % и носителей двух аллелей 521С 71,4 % [30].

Исследование фармакокинетики темокаприла в зависимости от генетических особенностей, проводимое среди японских пациентов, позволило выявить, что показатель «концентрация — время» (AUС) ниже у носителей аллеля *1b гена SLCO1B1 [31], который в действующей номенклатуре обозначается как аллель SLCO1B1*37 (35230A> G (rs2306283, N130D) [32].

Последние данные фармакогенетических исследований свидетельствуют о том, что у добровольцев с SNP в SLCO1B1 и пониженной функцией (DF) площадь под кривой (AUC/DW), скорректированная на дозу/массу тела, была примерно в 1,7 раза выше, чем у добровольцев с фенотипом нормальной функции (NF) [33].

ABO. Ген ABO расположен в 3q34,2 и кодирует гликозилтрансферазы, которые катализируют перенос различных углеводных групп на H-антиген, образуя антигены системы ABO. Современные исследования позволили доказать, что полиморфизмы в гене ABO (rs495828) являются клинически значимыми, рассматривая причины возникновения кашля от приёма ингибиторов АПФ. Более того, данные полиморфизмы оказались гендерно специфичными, поскольку наблюдались наиболее часто у женщин (p=0,0006; ОШ=3,26) [34]. Крупномасштабное исследование зависимости полиморфизмов генов ABO, расположенных в различных локусах, и риска проявления сухого кашля от приёма эналаприла, выявило, что SNP в гене являются предикторами возникновения данного побочного эффекта. Результаты показали, что у гомозиготных пациентов ТТ (rs495828) был значительно повышен риск эналаприл-индуцированного кашля, независимо от половой принадлежности. Частота полиморфного гаплотипа GATC (rs8176746, rs8176740, rs495828, rs12683493) была достоверно выше у пациентов с кашлем (26,6 %) по сравнению с группой контроля (18,8 %) [35].

BDKRB1 и BDKRB2. Гены BDKRB1и BDKRB2 расположены на длинном плече 14-й хромосомы в тесной близости в локусе 14q32.2 и кодируют рецепторы брадикинина В1 и B2. BDKRB1 участвует в релаксации сосудов, стимулируя выработку эндотелиальной NO-синтазы и последующую генерацию NO. Известно, что наличие генотипа АА по rs12050217 гена BDKRB1 является предиктором снижения фатальности случаев сердечно-сосудистых патологий по сравнению с генотипами AG и GG [27]. Полиморфизм BDKRB2 может привести к изменениям в кровоснабжении скелетной мускулатуры и предрасположенности к сахарному диабету, артериальной гипертензии и остеоартриту. Исследование полиморфизмов BDKRB1 (1098A/G) и BDKRB2 (-58T/C), проводимое в северной части Китая, выявило ассоциацию полиморфизма BDKRB2 (-58T/C) с повышенным риском гипертонии при сравнении аллелей (p=0,01, ОШ=1,386, 95 % ДИ [1,138–1,688]). В метаанализе, проведённом среди той же популяции, посвящённом полиморфизму BDKRB2 (-58T/C), была выявлена значимая связь между этим полиморфизмом и гипертонией во всей исследуемой группе пациентов [36].

В исследовании EUROPA / PERGENE приняло участие 8726 пациентов, генотипирование которых позволило выявить, что пациенты с генотипом GG по rs12050217 имели наиболее сильный фармакологический ответ на терапию периндоприлом, чем пациенты с генотипами AA и AG [29].

ADRB2 и ADRB3. β3-адренергический рецептор является важнейшим компонентом симпатической нервной системы, полиморфизм которого может привести к нарушению терморегуляции и липолиза, а также возникновению таких заболеваний как: сахарный диабет, гипертоническая болезнь, ожирение и т. д. Современный метаанализ, проведённый среди почти 10 тыс. человек, показал, что SNP 190T>C (rs4994) гена ADRB3, приводящий к аминокислотной замене Trp64Arg, клинически значимо связан с возникновением эссенциальной гипертензии в китайской и европеоидной популяциях [37]. Полиморфизм в β2-адренергическом рецепторе ADRB2 связан с изменением антигипертензивного эффекта, наблюдаемого при применении ингибиторов АПФ. В исследовании зарубежных учёных показана ассоциация генотипа rs1042714GC гена ADRB2 с индивидуальным клиническим ответом пациентов из Южной Африки на приём эналаприла [38]. Научно доказано, что полиморфизм rs2053044(A/G) гена ADRB2 может определять реакцию АД на приём рамиприла. В ходе исследования были получены данные, свидетельствующие о том, что пациенты с генотипом GG достигали референтных значений АД на 12 дней позже, чем носители AA или AG, что с поправкой на сопутствующие факторы в среднем занимало в 2 раза больше времени относительно стандартного времени [39].

NR3C2. Ген NR3C2, локализируемый в 4q31.1–31.2. хромосоме, кодирует минералокортикоидный рецептор, который присутствует в кардиомиоцитах. Исследования данного гена проводятся менее широко, поскольку нет данных о его прямом влиянии на возникновение АГ или фармакологический ответ на приём ингибиторов АПФ. С помощью технологии Sequenom MassArray было проведено исследование, выявившее, что снижение ДАД от приёма эналаприла было значительно более выраженным у гомозигот AA по сравнению с носителями генотипа AG+GG по полиморфизму rs5522 (p =0,009). А для полиморфизма rs2070950 снижение давления у гомозигот GG по сравнению с носителями генотипа GC+CC было статистически незначимым (p=0,065) [40].

MTHFR. Полиморфизм гена MTHFR (C677T) метилентетрагидрофолатредуктазы является основным фактором, определяющим состояние гипергомоцистеинемии, которая приводит к дисфункции эндотелия и оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему. Единичные исследования доказывают данную гипотезу, но не позволяют сформировать чёткого представления о влиянии полиморфизма на результат терапии ингибиторами АПФ. Доказано, что для пациентов, находящихся в группе риска развития ишемической болезни сердца и АГ перед назначением ингибиторов АПФ и фолиевой кислоты необходимо провести скрининг генотипов с целью улучшения клинического исхода лечения [41].

PRCP. Ген PRCP человека имеет хромосомную локализацию 11q14.1 и кодирует фермент пролилкарбоксипептидазу, которая расщепляет С-концевые аминокислоты, связанные с пролином в таких пептидах, как ангиотензин II, III и дез-Arg9-брадикинин. Важность ангиотензина II, одного из субстратов этого фермента, в регуляции АД и электролитного баланса предполагает, что этот ген может быть связан с эссенциальной гипертонией. Ингибирование гена PRCP может привести к развитию гипертонии из-за повышенного уровня ангиотензина II и ангиотензина III [42]. Малоизученный полиморфизм гена пролилкарбоксипептидазы (E112D) играет роль в эффективности применения ингибиторов АПФ с целью поддержания референтных значений АД. Исследование, проводимое среди пациентов с гипертонией из округов Хоцю и Юэси провинции Аньхой в Китае показало, что у пациентов с генотипом ЕЕ в большей степени снижалось как систолическое, так и ДАД, чем у пациентов с ЕD или DD [43].

CYP11B2. Ген CYP11B2 человека имеет хромосомную локализацию .8q24.3 и кодирует альдостеронсинтетазу — цитохром Р450, катализирующий 11-бета-гидроксилирование 11-дезоксикортикостерона и его последующее 18-гидроксилирование с образованием альдостерона [44]. Ген CYP11B2 также является малоизученным с точки зрения влияния на эффективность ингибиторов АПФ и развития АГ. Несколько зарубежных исследований подтверждают, что полиморфизм -344C/T влияет на эффективность от применения ингибиторов АПФ, в то время как полиморфизм A6547G не является клинически значимым. Выявлено, что после 6 недель лечения снижение ДАД было значительно более выраженным у пациентов с генотипом TT или CT по сравнению с пациентами с генотипом CC [45].

Ряд лекарственных препаратов в современной медицине являются пролекарствами и приобретают активную форму только в организме человека в процессе биотрансформации. Если в случае обычных лекарств полиморфизм генов может привести к снижению эффективности терапии, то пролекарства могут не активироваться в следствие полиморфизма генов ферментов, отвечающих за активацию. К таким ферментам относится карбоксиэстераза 1, которая участвует в модификации эналаприла в активный эналаприлат.

CES1. Изучение данного фермента наиболее широко распространено в современной медицине, поскольку он активирует большое количество пролекарственных препаратов, в том числе ингибиторы АПФ, и часто назначаемый эналаприл. Выявлено, что полиморфный вариант CES1 (G143E) снижает активацию ингибиторов АПФ, соответственно влияя на терапевтический эффект лекарства [46]. Сообщается, что полиморфизмы G143E, L40T, G142E, G147C, Y170D и R171C могут полностью блокировать метаболизм эналаприла, а Q169P, E220G и D269fs — снижать каталитическую активность фермента [47]. Исследование, проведённое в состоянии покоя у здоровых людей, свидетельствует, что среднее максимальное снижение систолического АД в группе, не являющихся носителями полиморфизма G143E составило примерно 12,4 % в конце исследования, по сравнению с исходным уровнем (p=0,001). У носителей G143E статистически значимого снижения АД не наблюдалось [48].

Подводя итог анализу литературных источников о влиянии полиморфизма генов на эффективность, безопасность и риск развития НПР при применении ингибиторов АПФ, можно сделать вывод о том, что для составления методических рекомендаций для проведения фармакогенетического тестирования пациентов перед назначением ингибиторов АПФ, необходимы дальнейшие исследования. По результатам проведённых исследований становится очевидным, что ряд полиморфных аллелей генов может выступать в качестве предикторов заболеваний сердечно-сосудистой системы, и, в частности, артериальной гипертензии. Использование генотипирования в индивидуальных случаях может способствовать улучшению эффективности лечения, особенно при наличии коморбидной патологии и клинически значимых взаимодействиях лекарственных препаратов. Однако применительно к рутинной практике, убедительных данных в рациональности применения этой технологии пока не получено. Данные, полученные из отечественных и иностранных источников довольно вариабельны, и нуждаются в продолжении изучения и систематизации.