В отделение реанимации и интенсивной терапии (неврологическая реанимация), осуществляющая экстренную помощь пациентам с острыми сосудистыми заболеваниями головного мозга, поступила пациентка С., 61 год, с инфарктом головного мозга в бассейне правой задней мозговой артерии, неуточнённый патогенетический вариант. NIHSS-16, Рэнкин-2б, Ривермид-13б (рисунок). Из анамнеза известно, что длительное время страдает гипертонической болезнью III ст., 3 ст, риск ССО4 и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, пароксизм неизвестной давности CHA2DS2-VASC 4 б. СКФ по Кокрофту-Голту 78 мл/мин.

В течение 5 лет принимает Ривароксабан по 20 мг 1 раз в сутки без учёта приёма пищи, для улучшения засыпания принимает «Валокордин» — 30 капель в течении 11 месяцев.

Недостаточная эффективность антикоагулянтной терапии, необходимость выбора наиболее рациональной фармакотерапии для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациента с фибрилляцией предсердий.

Молекулярно-генетическое исследование однонуклеотидных полиморфизмов генов CYP3A4*22 (rs35599367) C>T, CYP3A5*3 A>G, ABCB1 (rs4148738) C>T и ABCB1 (rs1045642) C>T, кодирующих ферменты метаболизирующие ривароксабан и ABCB1 (rs4148738) C>T, ABCB1 (rs1045642) C>T, кодирующие белок-переносчик P-гликопротеин, проводилось с помощью метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (Real-Time PCR) с помощью коммерческих наборов (ЗАО «Синтол», Россия; Thermo Fisher Scientific, USA) на амплификаторе Real-Time CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA). Определение концентрации ривароксабана в крови проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с масс-спектрометрическим детектированием.

Плазменная концентрация (Ctrough) ривароксабана у пациентки составила 17,3 мкл/л, что недостаточно для предотвращения тромботических осложнений (диапазон Ctrough 44 (12–173 мкл/л). Кроме того пациентка оказалась носителем аллели СС ABCB1 rs1045642 (3435С>T). Известно, что пиковая концентрация ниже у носителей ABCB1 rs1045642 CC, чем у носителей TT, а AUC0–∞ ниже у носителей rs1045642 CC, чем у носителей TT. Объяснением низкой плазменной концентрации ривароксабана так же могло быть то, что пациентка не следовала инструкции по применению препарата и принимала ривароксабан вне связи с приёмом пищи. При приёме ривароксабана 20 мг натощак биодоступность составляет 66 %. Во время еды отмечается увеличение биодоступности до 95–99 %, что приводит к достижению целевых плазменных концентраций. Также пациентка принимала на постоянной основе индуктор Р-gp /CYP3A4 (фенобарбитал), так как в 20 каплях (1 мл) «валокордина» содержится 18,4 мг фенобарбитала. Вероятно, исходом данного межлекарственного взаимодействия также могло служить снижение плазменной концентрации ривароксабана и следовательно уменьшение эффективности антикоагулянтной терапии.

В данном случае для повышения эффективности антикоагулянтной терапии в дальнейшем правомерным будут следующие рекомендации: переход на другие пероральные антикоагулянты (апиксабан, дабигатран), с учётом того, что приём пищи не влияет на биодоступность этих препаратов, а также не выявлено, что носительство аллели СС ABCB1 rs1045642 (3435С>T) приводит к снижению плазменных концентраций данных антикоагулянтов, также стоит отменить «валокордин», так как риск межлекарственного взаимодействия с апиксабаном и дабигатраном остаётся высоким.

Наблюдение не проводилось.

Этот клинический пример демонстрирует важность использования терапевтического лекарственного мониторинга и фармакогенетического тестирования в сложных клинических ситуациях (рецидивирующий тромбоз; совместный приём лекарственных препаратов, влияющих на концентрацию пероральных антикоагулянтов в плазме крови; почечная и печёночная недостаточность; пациенты с экстремальной массой тела) у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты.