Внедрение фармакогенетического тестирования (ФГТ) в процесс подбора фармакотерапии может помочь оптимизировать выбор лекарственных препаратов (ЛП) для достижения лучших результатов лечения у пациентов за счёт повышения эффективности терапии и предотвращения нежелательных побочных реакций (НПР). Приблизительно 7 % всех препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), имеют определённые рекомендации Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC, США), которые на данный момент представлены для 19 генов [1]. Проведённые ранее рандомизированные клинические исследования (РКИ), в том числе и представленные в крупных метаанализах, убедительно доказали фармакоэкономическое и клиническое преимущество использования методов фармакогенетики в клинической практике, которое обычно выполняется перед длительным назначением ЛП.

По данным зарубежной литературы, в некоторых медицинских центрах ФГТ по гену CYP2C19 применяется у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), перенёсших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с целью подбора антитромбоцитарной терапии [2]. Носители определённых аллелей гена CYP2C19, формирующих медленный и промежуточный тип метаболизаторов по фенотипу, ввиду низкой активности фермента CYP2C19 находятся в группе риска по развитию клинической резистентности к клопидогрелу. При этом наличие CYP2C19*2 аллели делает бесполезным применение даже двойной дозы клопидогрела [3].

В России так же, как и во всём мире, проводится изучение вклада носительства полиморфных аллелей гена CYP2C19 в исход антиагрегантной терапии у пациентов с ОКС после стентирования. По результатам первого метаанализа отечественных исследований фармакогенетических аспектов применения клопидогрела, проведённого в 2015 году, был сделан вывод о том, что наличие полиморфизма CYP2C19*2 (rs4244285) достоверно повышало риск развития таких осложнений, как острый инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смерть, тромбоз стента, транзиторная ишемическая атака [4]. Развитие тяжёлых побочных реакций на фоне резистентности к антиагрегантной терапии, в частности тромбоза стентов, потребовало проведения повторного высокотехнологического вмешательства и дополнительных затрат для здравоохранения.

Считаем, что широкая имплементация ФГТ в клиническую практику требует обоснования с предварительным проведением фармакоэкономического анализа, который позволяет оценить рациональность определённой стратегии лечения. Фармакоэкономические исследования генотипирования при назначении антиагрегантных препаратов у пациентов с ОКС проводятся во всём мире [5–8]. Обзор экономических исследований по оценке применения генотипирования с целью персонализированного назначения ЛП показал, что около 57 % видов фармакогенетических технологий были экономически оправданными, среди них в общей сложности 30 % были экономически эффективными при приемлемых дополнительных затратах, а 27 % являлись менее затратными [9]. В Российской Федерации также выполнялись исследования по экономической оценке имплементации ФГТ при лечении антиагрегантными препаратами. Рациональность применения ФГТ у стентируемых пациентов изучалась в Челябинской области в 2016 году Барышевой В. О. Проведённый анализ влияния на бюджет показал, что предварительное проведение ФГТ у пациентов перед назначением антиагрегантной терапии после установки стента позволило бы сэкономить 3,56 млн рублей в год [10].

Медицинской общественностью достаточно широко обсуждена проблема этнической и территориальной специфичности в распределении частот полиморфных аллелей гена CYP2C19 [3][11][12]. По данным зарубежных исследований, вариабельность частот встречаемости полиморфных аллелей, влияющих на клиническую эффективность клопидогрела, составляет от 10 до 32,5 % [13][14]. В 2011 году в Астраханском регионе проводилась оценка частоты распространённости аллельных вариантов CYP2C19 у представителей различных этнических групп. Результаты исследования показали этническую специфичность в распределении полиморфных аллелей и соответствующих генотипов гена CYP2C19 [15].

В 2021 году по Астраханской области (АО) были получены результаты одномоментного фармакогенетического исследования влияния полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность антиагрегантной терапии у пациентов с ОКС. Было установлено, что частота встречаемости полиморфных аллелей и соответствующих генотипов CYP2C19*2/*3 (rs4244285, rs4986893), влияющих на эффективность клопидогрела, составляет 27 % [16]. В то же время фармакоэкономической оценки проведения ФГТ по CYP2C19 у больных с ОКС в АО ранее не проводилось.

Принимая во внимание территориальную специфичность частоты встречаемости полиморфизмов гена CYP2C19, влияющих на антиагрегантную терапию, а также учитывая различия регионального ценообразования лекарств, считаем, что проведение фармакоэкономической оценки ФГТ у стентируемых пациентов, проживающих на территории АО, является актуальной задачей.

В работе с больными соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (1964, 2000 гг.). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России (протокол № 2 от 14.04.2021). В пилотном, обсервационном, одномоментном исследовании приняли участие 77 пациентов с ОКС, которым потребовалось ЧКВ в условиях ФЦССХ г. Астрахани и сосудистого центра ГКБ № 3 им. С. М. Кирова (г. Астрахань), в период с октября 2020 г. по май 2021 г.

Частота встречаемости исследуемых аллелей гена CYP2C19*2/*3/*17 (rs4244285, rs4986893, rs12248560) изучалась с применением метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени на амплификаторе Bio-Rad CFX96 (Bio-Rad Laboratories, Inc., США). Детекция аллельных вариантов CYP2C19*2/*3/*17 у пациентов с ОКС осуществлялась с помощью диагностического набора «ГенТест CYP2C19» производства ООО «Новые молекулярные технологии» (ООО «НОМОТЕК», г. Москва).

Учитывая одновременный анализ шести вариантов лечения, для оценки экономической эффективности было принято решение об использовании модели дерева решений (рис. 1), как наиболее оптимального варианта моделирования, учитывающего различные виды затрат, включая затраты на коррекцию осложнений. Модель строилась для следующих стратегий лечения:

В качестве временного горизонта моделирования был выбран период в 12 месяцев, как максимальный период развития возможных осложнений на фоне антиагрегантной терапии. Количество пациентов в модели для каждой исследуемой стратегии было 100. Для построения модели были использованы данные исследования по изучению частоты встречаемости полиморфизмов гена CYP2C19 в АО, которые были проведены нами ранее [16]. Использованные величины частот представлены в табл. 1.

Для оценки моделируемых стратегий лечения применялся вид фармакоэкономического анализа «затраты-эффективность» (cost-effectiveness analysis) с расчётом коэффициента экономической эффективности (CER) по формуле [9][17]:

где CERi — коэффициент «затраты-эффективность» сравниваемых альтернативных технологий;

Costi — затраты, ассоциированные со сравниваемыми стратегиями лечения;

Efi — эффективность сравниваемых стратегий лечения. Наиболее выгодной считалась та стратегия лечения, которой соответствует наименьшее значение CER.

Интерпретация результатов проводилась с помощью расчёта показателей приращения эффективности затрат, или инкрементного показателя экономической эффективности (incremental cost-effectiveness ratio, ICER), по формуле [18]:

где ICER — инкрементный показатель экономической эффективности;

CostН — затраты на новую стратегию лечения;

CostС — затраты на стандартную стратегию;

EfН — эффективность новой стратегии лечения;

EfС — эффективность стандартной стратегии лечения.

Полученные результаты инкрементного анализа были представлены в системе координат с целью оценки наиболее экономически выгодных стратегий.

Моделируемая когорта состояла из 600 пациентов в возрасте 60±10 лет (как наиболее часто встречающаяся возрастная группа пациентов с ОКС по результатам наших исследований). Нами было принято решение не делить пациентов на группы с подъёмом сегмента ST или без него, поскольку эта особенность не влияла на эффект прасугрела или тикагрелора и на частоту возникновения первичной конечной точки в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) TRITON-TIMI 38 и PLATO [19–22].

В модели рассчитывались прямые затраты на медикаментозную терапию с назначением каждого из анализируемых ЛП, согласно рекомендациям Общества кардиологов. Рассчитанные затраты на 1 пациента в год для различных ЛП представлены в табл. 2. Стоимость для лекарственных препаратов определялась с помощью открытых источников информации, таких как apteka.ru (Сервис «Аптека.ру» [Электронный ресурс]. URL: apteka.ru), где была осуществлена выборка данных по Астраханской области.

После проведения ФГТ, пациентам со сниженной функцией CYP2C19 (промежуточные и медленные аллели гена CYP2C19*2/*3) назначались тикагрелор или прасугрел, активность которых не зависела от активности фермента CYP2C19. У носителей «дикого» варианта гена с сохранённой функцией фермента CYP2C29 применялся клопидогрел.

В качестве оценки эффективности в моделируемых стратегиях лечения использован анализ частоты развития неблагоприятных конечных точек: кровотечений, тромбоза стента и основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (в зарубежной литературе MACE), полученных по результатам крупных РКИ — нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистая смерть [23–25]. Самым эффективным лечением были случаи без развития конечных точек.

В группах пациентов без ФГТ, для проведения фармакоэкономического анализа, в расчёт брались случаи с развитием тромбоза стентов, потребовавших смены дезагрегантной терапии, а также частота встречаемости медленных и промежуточных метаболизаторов, по данным АО (27 %), гипотетически влияющая на частоту развития резистентности к клопидогрелу. Помимо этого, для каждой стратегии лечения были рассчитаны затраты на стационарную помощь и коррекцию кровотечений и MACE. Тромбоз стента является одним из серьёзных нежелательных событий на фоне антиагрегантной терапии, его возникновение требует нового высокотехнологического вмешательства и дополнительных затрат на проведение повторной операции. В предлагаемых нами стратегиях (см. рис. 1) «Клопидогрел-1», «Клопидогрел-2» была использована фактическая частота развития тромбоза стента у пациентов с ОКС в Астраханском регионе, полученная в ходе одномоментного клинико-анамнестического анализа, которая составила 9,1 %. Стоимость хирургического вмешательства, стационарной помощи при кровотечениях и MACE определялась по тарифам на виды медицинской помощи, включая высокотехнологичную, включённые в базовую программу обязательного медицинского страхования по Астраханской области за 2021 год (ТФОМС АО. Тарифы ОМС по Астраханской области на 2021 год [Электронный ресурс]. URL: https://astfond.ru/oms/tarify/2021/) (табл. 3).

На последнем этапе нами был проведён двухфакторный анализ чувствительности полученных результатов значений CER с шагом ±50 % показателей: стоимость ФГТ, частота обнаружения медленных и промежуточных метаболизаторов в группе пациентов с ОКС.

Построение модели и расчёты анализа в исследовании выполнялись в соответствии с существующей методологией [26] с применением пакета программ Microsoft Excel и регламентированы приказом МЗ РФ № 163 от 27.05.2002 «Об утверждении отраслевого стандарта "Клинико-экономические исследования. Общие положения"» (Об утверждении отраслевого стандарта «Клинико-экономические исследования. Общие положения» (утв. Приказом Минздрава России от 27.05.2002 № 163) [Электронный ресурс] // Справочно-правовая система «КонсультантПлюс»). Согласно рекомендациям проведения дисконтирования в фармакоэкономических исследованиях, оно проводится в том случае, когда временной горизонт модели превышает один год [27]. В связи с тем, что в настоящей модели временной горизонт модели составил один год, нами в ходе анализа дисконтирование цен не применялось.

По результатам моделирования (табл. 4) было выявлено, что наиболее затратной стратегией лечения является стратегия назначения тикагрелора всем пациентам без предварительного проведения ФГТ, в то время как проведение ФГТ и выбор прасугрела у носителей медленных аллелей (rs4244285) имели наименьшие затраты (разница со стратегией ФГТ обоснованного назначения тикагрелора составила 120 922,2 руб.). По-видимому, это можно объяснить более низкой розничной ценой прасугрела по сравнению с тикагрелором.

После размещения результатов инкрементного анализа в системе координат (рис. 2), нами было установлено, что во втором квадранте расположились стратегии с применением генотипирования, т. е. они являлись доминантными (менее затратными и более эффективными). Стратегии без генотипирования и назначение лекарственных средств тикагрелора и прасугрела всем пациентам расположились в 1-м квадранте, т. е. они были более затратными и более эффективными по сравнению со стратегией без проведения генотипирования.

По результатам двухфакторного анализа чувствительности из табл. 5 видно, что полученные в ходе моделирования величины CER устойчивы при одномоментном изменении стоимости ФГТ и количества медленных/промежуточных метаболизаторов на ±50 %.

Согласно клиническим рекомендациям Российского кардиологического общества тикагрелор является препаратом выбора для двойной антиагрегантной терапии, в то время как клопидогрел показан в случаях недоступности или наличия противопоказаний к применению тикагрелора и прасугрела (Клинические рекомендации. Острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST электрокардиограммы. 2020 [Электронный ресурс]. URL: https://scardio.ru/content/Guidelines/2020/Clinic_rekom_OKS_sST.pdf). Однако по данным независимого российского регистра ОКС — РЕКОРД-3, — клопидогрел является лидирующим препаратом для назначения у пациентов с ОКС в России (клопидогрел в 71 % случаев применяется стационарно, в 69 % даётся рекомендация о его назначении при выписке из стационара; для тикагрелора 14 и 11 % соответственно), что, вероятно, обусловлено более низкой частотой развития геморрагических осложнений при применении клопидогрела [28]. Ретроспективный анализ данных историй болезни пациентов с ОКС в АО при изучении распространённости вариаций CYP2C19 также показал лидирующие позиции в назначении клопидогрела. Ввиду высокой частоты встречаемости полиморфных генотипов гена CYP2C19, назначение клопидогрела без определения генетического статуса пациента может приводить к недостаточному антиагрегантному эффекту клопидогрела у медленных и промежуточных метаболизаторов, что в конечном итоге влияет на исходы лечения и повышает риск развития тромбоза стента.

Моделирование, проводимое в ходе нашего исследования, помогло выявить наиболее затратные стратегии антиагрегантной терапии. Так, наибольшее количество затрат при несколько большей эффективности пришлось на терапию тикагрелором у всех пациентов гипотетической когорты — 7,64 млн руб. (см. табл. 4), что во многом зависело от стоимости тикагрелора, который зарегистрирован в РФ только под оригинальным торговым наименованием. Схожий результат был получен в исследовании команды учёных из США под руководством Kazi DS [28], в котором терапия тикагрелором была также наиболее затратным вариантом лечения (суммарные затраты на лечение — 183 531 $).

Говоря об экономической эффективности лечения, следует отметить, что в нашем исследовании вариант назначения антиагрегантной терапии с предварительным проведением генотипирования является более выгодным, а именно стратегии: «ФГТ-1» и «ФГТ-2» с CER: 36 936,23 руб. и 35 577,40 руб. соответственно. В стратегиях без проведения ФГТ вследствие развития тромбоза стента увеличивались затраты на повторное хирургическое вмешательство. В системе координат (см. рис. 2) стратегии с предварительным генотипированием также расположились во 2-м квадранте, иначе говоря, являлись доминантными.

Также примечательно, что в литературных источниках чаще всего встречаются данные об экономической эффективности стратегий с ФГТ, при которых препаратом выбора у медленных метаболизаторов является тикагрелор [29][30]. Однако, по результатам нашего исследования, более экономически оправданным был выбор прасугрела. Такой результат можно обосновать разницей в цене на ЛП в различных странах и регионах, что в конечном итоге влияет на суммарные затраты фармакотерапии.

Основные показатели, используемые в моделировании настоящего исследования, были получены из научных литературных источников, что, вероятно, могло повлиять на точность результатов исследования. В настоящем исследовании были учтены только прямые медицинские затраты на лечение и коррекцию осложнений, для наиболее точных результатов необходим учёт и непрямых видов затрат.

Учитывая риск развития осложнений на фоне резистентности к клопидогрелу, препаратами выбора в настоящее время у пациентов с ОКС, согласно клиническим рекомендациям Российского кардиологического общества, являются тикагрелор и прасугрел. Однако, по причине высокой стоимости данных ЛП, они не всегда являются доступными, что делает клопидогрел по-прежнему наиболее назначаемым лекарственным средством у таких пациентов. Кроме того, учитывая большую частоту встречаемости полиморфизма гена CYP2C19 у больных с ОКС в АО, существует риск снижения клинической эффективности клопидогрела, что может привести к тромбоэмболическим осложнениям. В то же время анализ литературных источников позволяет сделать вывод, что клопидогрел останется наиболее часто назначаемым препаратом, ввиду наименьшей частоты развития геморрагических осложнений [28]. Существенно снизить частоту встречаемости клинической резистентности клопидогрела можно путём применения методик фармакогенетики.

По результатам моделирования нами было выявлено, что более экономически выгодной стратегией является назначение антиагрегантных средств с предварительным проведением ФГТ у всех пациентов, с последующим выбором у медленных и промежуточных метаболизаторов по гену CYP2C19 лекарственного средства прасугрела или тикагрелора (CER 36 936,23 руб. и 35 577,40 руб. соответственно), в то время как наименее выгодной была стратегия слепого назначения тикагрелора всем пациентам из группы исследования (CER 86 080,99 руб. за 1 единицу эффективности).

Считаем, что предварительное проведение ФГТ перед назначением антиагрегантной терапии у пациентов с ОКС, нуждающихся в ЧКВ, само по себе является экономически оправданным мероприятием, так как позволяет за счёт персонализированного назначения антиагрегантной терапии снизить риск развития НПР в виде тромбоза стентов и уменьшить потенциальные затраты, связанные с повторным проведением ЧКВ.