В отделение молекулярно-генетической диагностики Института персонализированной психиатрии и неврологии НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева поступил образец ДНК 35-летней женщины, страдающей рекуррентным депрессивным расстройством (РДР), с целью проведения фармакогенетического тестирования (ФГТ), уточнения фармакогенетических предикторов развития антидепрессант (АД)-индуцированных нежелательных реакций (НР) на фоне приёма АД в монотерапии и политерапии вплоть до развития психотических расстройств и необходимости назначения адъювантной терапии антипсихотиком (АП) с последующим развитием АП-индуцированных НР, ухудшением соматического и психического состояния пациентки.

Пациентка принимала венлафаксин (37,5 мг/день), сертралин (50 мг/день), эсциталопрам (10 мг/день), флупентиксол (до 0,5 мг/день).

Решение о проведении ФГТ принято психиатром-экспертом по месту жительства пациентки в связи с длительным анамнезом НР и развитием резистентности к вышеперечисленным лекарственным препаратам (ЛП).

Для оценки была использована скрининговая ФГТ панель, включающая исследование носительства нефункциональных однонуклеотидных вариантов (ОНВ) генов СYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, кодирующих изоферменты 1A2, 3A4, 2С9, 2С19 и 2D6 цитохрома P450 печени, принимающих участие в метаболизме широкого круга АД и АП; исследование носительства нефункциональных ОНВ гена ABCB1, кодирующего белок-переносчик – гликопротеин P (P-gp), принимающего участие в метаболизме широкого круга АД и АП; клиническая интерпретация результатов ФГТ; формирование рекомендаций с использованием авторского алгоритма принятия решений.

Впервые было установлено, что пациентка является гетерозиготным носителем нефункциональной аллели delA варианта rs4986774 (CYP2D6*3A) гена CYP2D6; гетерозиготным носителем нефункциональной аллели G варианта rs2740574 (CYP3A4*1B) гена CYP3A4; гомозиготным носителем нефункциональной аллели Т варианта rs2069522 гена CYP1A2; гомозиготным носителем нефункциональной аллели T варианта rs1045642 (C3435Т) гена ABCB1 (MDR1).

Таким образом, впервые (после длительного анамнеза РДР с развитием АД- и АП-индуцированных НР и псевдорезистентности к проводимой психофармакотерапии) выявлено, что эта 35-летняя женщина имела кумулятивный фармакогенетический профиль «медленный метаболизатор» за счёт генетически детерминированного снижения метаболизма АД и АП путём бета-окисления в печени с участием изоферментов CYP2D6, CYP3А4 и CYP1A2 цитохрома Р450 и снижения эффлюкса АД и АП через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов-мишеней действия этих ЛП с участием P-gp в активном транспорте. Таким образом, функциональная активность изоферментов CYP2D6 и CYP3А4 была снижена умеренно, а изофермента CYP1A2, а также P-gp – значительно снижена. Кумулятивный риск развития НР на фоне приёма АД и АП с печёночным и преимущественно печёночным путём метаболизма с участием вышеуказанных изоферментов и их транспорт с участием P-gp оценен нами как высокий. Риск развития псевдорезистентности к АП и АД также расценён как высокий.

Выявленные генетические маркеры риска развития НР, связанные с гетерозиготным и гомозиготным носительством нефункциональных аллелей вариантов генов, кодирующих изоферменты CYP2D6, CYP3A4 и CYP1A2 цитохрома Р450 печени, а также P-gp, ограничивают применение и других АД, дозу которых было рекомендовано использовать не выше 50 % от средней разовой и средней суточной доз (согласно действующей инструкции к применению этих ЛП для экстенсивных (распространённых) метаболизаторов. К таким АД относятся: CYP2D6 – амитриптиллин, венлафаксин, дулоксетин, митразапин, пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам; CYP3A4 – сертралин, венлафакснн, эсциталопрам; P-gp – амитриптилин, циталопрам, дезипрамин, доксепин, флуоксетин, флувоксамин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, тримипрамин, венлафаксин, циталопрам, эсциталопрам.

В данном случае в отношении дальнейшей фармакотерапии правомерным будут следующие рекомендации: отказ от назначения указанных групп лекарственных препаратов, для которых выявлены генетические маркеры риска (CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2) развития НР или осторожная титрация разовой и суточной дозы с доз ниже среднетерапевтических не менее чем на 50 %, медленное увеличение доз до средних/максимальных терапевтических при отсутствии желаемого клинического эффекта не боле чем до 50 % от рекомендуемой или отказ от применения ЛП, метаболизирующихся преимущественно с участием изофермента CYP1A2. Комбинация лекарственных препаратов с одним типом метаболизма с участием низкофункциональных и нефункциональных изоферментов CYP2D6, CYP3A4 и CYP1A2 цитохрома Р450 печени противопоказана ввиду высокого риска развития НР и псевдорезистентности к психофармакотерапии вышеуказанными ЛП.

Наблюдение не проводилось.

Этот клинический случай демонстрирует, что отказ от назначения ФГТ на старте психофармакотерапии пациентке молодого возраста с РДР привёл к прямым и непрямым нежелательным последствиям, включая клинические и социальные. Несомненно, использование даже скрининговой панели ФГТ у пациентов с депрессивными расстройствами важно на старте терапии, поскольку обеспечивает рациональный выбор АД, его схему дозирования и темпы наращивания дозы. Кроме того, такая тактика позволяет более осторожно отнестись к дуотерапии или политерапии. Этот распространённый случай в клинической психиатрической практике демонстрирует важность использования ФГТ до назначения АД и развития НР.