Федина Людмила Владимировна, аспирант кафедры клинической фармакологии и терапии им. Б.Е. Вотчала; врач клинический фармаколог Врач-клинический фармаколог
Москва
Сычёв Игорь Николаевич, к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии и терапии; Заведующий отделением клинической фармакологии
Москва
Сычёв Дмитрий Алексеевич, д. м. н., профессор, член-корр. РАН, ректор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии им. Б.Е. Вотчала
SPIN-код: 4525-7556
Москва
В последние годы наблюдается тенденция к увеличению назначения пероральных антикоагулянтов прямого действия (ПОАК) из-за благоприятной фармакокинетики и фармакодинамики без необходимости регулярного мониторинга коагуляции. Однако недавние исследования документально подтвердили индивидуальную вариабельность уровней DOAC в плазме. Фармакогенетика ПОАК — относительно новая область исследований. Необходимо понять роль фармакогенетики в адаптации антикоагулянтной терапии в соответствии с генетическими особенностями пациента. Этот научный обзор актуальных данных о влиянии различных полиморфизмов генов на фармакокинетику апиксабана расширяет понимание клинической значимости генотипирования для эфективности и безопасности лечения.
In recent years, there has been a trend towards increased prescribing of direct-acting oral anticoagulants (DOACs) due to favourable pharmacokinetics and pharmacodynamics without the need for regular coagulation monitoring. However, recent studies have documented individual variability in plasma DOAC levels. DOAC pharmacogenetics is a relatively new area of research. There is a need to understand the role of pharmacogenetics in the adaptation of anticoagulant therapy according to a patient’s genetic characteristics. This scientific review of current data on the impact of different gene polymorphisms on apixaban pharmacokinetics broadens the understanding of the clinical relevance of genotyping for treatment efficacy and safety.
Фибрилляция предсердий (ФП) является самой распространённой сердечной аритмией и связана со значительными осложнениями и расходами на здравоохранение. Недавно проведённое исследование Глобального бремени болезней продемонстрировало её распространённость среди 33,5 млн человек, что составляет 2,5–3,2 % населения во всех странах. Ежегодно диагностируется пять миллионов новых случаев ФП [
Апиксабан — это прямой высокоселективный, обратимый ингибитор активного фактора Ха (константа ингибирования — Ki 0,08 нмоль/л) свертывания крови, для перорального применения [
Полиморфизмы генов, кодирующих ферменты биотрансформации CYP3A4*22, CYP3A5*3 и белки-переносчики ABCB1 rs1045642 (3435С>T) и rs4148738 могут оказать влияние на активность соответствующих кодируемых соединений и повлиять на безопасность и эффективность апиксабана [
Наиболее изучена роль нефункционального аллеля G (rs776746) гена CYP3A5. В то же время у гетерозиготных носителей (генотип AG) метаболизм апиксабана умеренно снижен из-за носительства одного нефункционального аллеля G, а у гетерозиготных носителей (CYP3A5 * 3, генотип GG) изофермент CYP3A5 не экспрессируется. Это является фактором риска развития нежелательных реакций (в частности, кровотечений) при приёме апиксабана [
Наивысший риск развития апиксабан-индуцированных НПР, вызванных замедлением метаболизма препарата в печени, особенно при сочетании с препаратами-ингибиторами изофермента CYP3A5, у гомозиготных носителей нефункциональных аллелей CYP3A5 * 2 (rs28365083), CYP3A5 * 3 (rs776746), CYP3A5 * 6 (rs10264272), CYP3A5 * 7 (rs41303343), CYP3A5 * 8 (rs55817950), CYP3A5 * 9 (rs28383479), CYP3A5 * 10 или CYP3A512 * 379854 * rs4, CYP3A5 * 3D (rs56244447), CYP3A5 * 3F (rs28365085), CYP3A53705C> T (H30Y) (rs28383468), CYP3A57298C> A (S100Y) (rs41279857). Среди них наиболее распространён нефункциональный аллель CYP3A5 * 3 (rs776746). Что касается фенотипов, пациенты являются «экспрессорами» CYP3A5, если они несут хотя бы один аллель CYP3A5 * 1, и «неэкспрессорами», если нет. Следует отметить, что частота носительства гена CYP3A5 существенно различается в зависимости от этнической принадлежности пациентов. Например, большинство европейцев не являются экспрессорами, в то время как многие люди африканского происхождения являются экспрессорами CYP3A5 [15, 25]. Более высокие концентрации активного компонента препаратов, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A5, в плазме крови выше у неэкспрессоров CYP3A5 по сравнению с экспрессорами [
ABCB1 rs4148738, кодирующий P-gp, в значительной степени связан с вариабельностью пиковых уровней апиксабана. В частности, в исследовании Dimatteo C с соавт. генотип rs4148738 AA имел более высокие пиковые концентрации апиксабана по сравнению с носителями аллеля G [
Носительство низкофункциональных аллелей CYP1A2 * 1C (rs2069514), CYP1A2 * 1K—729C> T (rs12720461), CYP1A2 * 1K—739T> G (rs2069526), CYP1A2 * 3 (rs56276452), CYP1A2 * 3 (rs56276452), CYP1A2 * rs (rs56276452), CYP1A2 (rs56276452), CYP1A2 * (rs56276452), CYP1A2 * (rs56276452), CYP1A2 * (rs56276452) * 4A (rs28399424) гена CYP1A2 приводит к снижению активности изофермента CYP1A2. Это может иметь клиническое значение при длительной терапии апиксабаном у гомозиготных носителей низко- или нефункциональных аллелей гена CYP3A5 из-за кумулятивного риска и нарушения вспомогательного пути метаболизма апиксабана в печени с участием изофермента CYP1A2. Это снижает метаболизм препарата и увеличивает риск развития нежелательных реакций. Кроме того, у носителей CYP1A2 * 1C (rs2069514) одновременный прием апиксабана с ингибиторами изофермента CYP1A2 может замедлить расщепление кофеина, что может привести к чрезмерной стимуляции кофеином. С другой стороны, наличие высокофункционального аллеля CYP1A2 * 1F (rs762551) может привести к ускорению метаболизма апиксабана. Курение — хорошо известный активатор CYP1A2 (особенно у носителей CYP1A2 * 1F). Это приводит к более быстрой деградации лекарств, метаболизируемых с участием изофермента CYP1A2, и возможности недостаточной концентрации лекарств в организме для получения значительного терапевтического эффекта [
Носители полиморфизмов гена CYP2C9 могут метаболизировать лекарства по-разному. С клинической точки зрения представляет интерес носительство следующих полиморфизмов: rs1057910 (два варианта, которые кодируют аллель CYP2C9 * 1 «дикого типа» и нефункциональный аллель CYP2C9 * 3), а также rs1799853, rs9332131, rs72558190 и rs72558 (нефункциональные варианты CYP2C9 * 2, CYP2C9 * 6, CYP2C9 * 15 и CYP2C9 * 25, соответственно). В частности, следует учитывать наличие нефункциональных аллелей CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3 в случае одновременного приёма апиксабана и клопидогрела, который в достаточно высоких дозах ингибирует изофермент CYP2C9. Это может повлиять на метаболизм лекарств, которые метаболизируются с участием изофермента CYP2C9, и пациенты, которые являются гомозиготными носителями нефункциональных аллелей гена CYP2C9 (слабые метаболизаторы — PM), вероятно, будут подвержены большему риску развития нежелательных реакций (в частности, риск кровотечения) при приёме клопидогрела и апиксабана [
Потенциально важный фармакогенетический метаболический путь — через сульфотрансферазы (SULT) SULT1A1 и SULT1A2, которые ответственны за сульфатирование о-деметил-апиксабана до о-деметил-апиксабана сульфата [
Результаты фундаментальных и клинических исследований ПОАК, в том числе и апиксабана, проведённых на сегодняшний день, указывают на неоспоримое влияние изменений генома на фармакокинетику ПОАК. Существует необходимость в планировании и проведении более крупных популяционных исследований среди различных этнических групп. Кроме того, необходима дополнительная работа для внедрения результатов исследований в реальную клиническую практику с использованием результатов фармакогенетического тестирования, что особенно важно, если требуется длительная фармакотерапия антикоагулянтами.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов при подготовки данной статьи.
Conflict of interest. The authors state that there is no conflict of interest in the preparation of this article.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.