Введение

По данным ВОЗ, рак молочной железы (РМЖ) – наиболее часто встречающееся  онкологическое заболевание среди женщин во всем мире. В 60–70 % случаев РМЖ  является гормонозависимым. Тамоксифен (ТАМ) – препарат выбора для пациенток в  пременопаузе с ER-позитивным РМЖ [1]. Спустя некоторое время от момента начала  повсеместного применения тамоксифена стали появляться сообщения об отдалённых  нежелательных эффектах препарата. Из них наиболее значимыми является  способность тамоксифена увеличивать вероятность развития гиперпластических  процессов эндометрия (ГППЭ) [2]. Было выдвинуто предположение, что побочные эффекты тамоксифена зависят от  скорости его метаболизма, в частности от активности CYP2D6. Обнаружено, что у  медленных метаболизаторов наблюдается достоверное увеличение случаев  гиперплазии эндометрия, а у быстрых метаболизаторов, наоборот, чаще наблюдается  атрофия эндометрия (p = 0,019) [3]. Есть данные, свидетельствующие, что пациентки с  РМЖ, носители CYP3A4*1B, принимающие тамоксифен, имеют повышенный риск  развития рака эндометрия [4]. Существует большое количество противоречивых данных о влиянии CYP2C19 на  эффективность терапии тамоксифеном. Например, в исследовании W. Schroth и соавт.  носительство аллельного варианта CYP2C19*17 пациентками из группы, принимающей  тамоксифен, было ассоциировано со значительно меньшим риском рецидива по  сравнению с контрольной группой (отношение шансов 0,46; 95 % ДИ 0,25–0,86; p =  0,03) [5]. 

Цель

Цель нашего исследования: оценить распространённость применения тамоксифена при  РМЖ с определением менопаузального статуса, индекса массы тела (ИМТ) и  длительности приёма ТАМ, в качестве факторов риска развития гиперпластических  процессов эндометрия. 

Материалы и методы

Ретроспективно были проанализированы амбулаторные карты 117 пациенток,  состоящих на учёте в Московских онкологических диспансерах с диагнозом РМЖ. Критерии включения: диагноз РМЖ (С50.4 по МКБ-10), диагноз установлен не ранее  2007 года, приём гормонотерапии (ТАМ или ИА) в рекомендуемых дозах. Критерии исключения: тяжёлая печёночная или почечная недостаточность (клиренс  креатинина<<30 мл/мин), тяжёлые соматические заболевания в стадии  декомпенсации, любые формы нарушения сознания, наличие беременности и периода  лактации. Статистическая обработка данных проводилась в программном пакете SPSS  Statistics 21.0. Результаты считались статистически значимыми при р < 0,05. 

Результаты

Средний возраст 61,86 ± 12,77 лет, средняя длительность заболевания (на 08.08.2017)  28,19 ± 20,23 месяцев, средняя длительность приёма тамоксифена (на 08.08.2017):  20,20 ± 18,15 месяцев. Тамоксифен был назначен 64 женщинам – 54,70 %, ингибиторы  ароматазы – 50 женщинам (42,74 %), данные о варианте гормонотерапии отсутствовали у 3 женщин (2,56 %). Далее была проанализирована частота развития ГППЭ у женщин при приёме ТАМ, а  также изучены предполагаемые факторы риска. В группу пациентов, принимающих  тамоксифен, вошли 64 женщины, что составило 54,70 % от общего количества  женщин, участвующих в исследовании. ТАМ может активизировать развитие уже  имеющихся, но не диагностированных ГППЭ. По этой причине все женщины  независимо от времени выявления патологии эндометрия были включены в  исследование. Менопаузальный статус: оказался основным фактором риска в развитии ГППЭ на фоне  приёма ТАМ. Мы не обладали информацией о менопаузальном статусе пациенток,  поэтому за основу были взят средний возраст наступления менопаузы в США – 51 год.  В исследуемой группе только 2 женщины (15,38 %) на- ходились в пременопаузе (возраст < 51 года), 11 женщин (84,62 %) – в постменопаузе (возраст ≥ 51 года). В контрольной группе 15 женщин (29,41 %) находились в пременопаузе  (возраст < 51 года), 36 женщин (70,58 %) – в постменопаузе (возраст ≥ 51 года). ИМТ: в исследуемой группе был среднее значение ИМТ составило 27,46 ± 6,36, в контрольной группе 29,39 ± 6,28. Данный показатель соответствует избыточной массе  тела или стадии предожирения. Различие между обеими группами не достоверно.  Возможно, это связано с малочисленной выборкой. Длительность терапии: средняя продолжительность терапии ТАМ в исследуемой группе  составила 23,1 мес ± 16,29. Средняя продолжительность терапии ТАМ в  контрольной группе составила 20 мес ± 17,11. Интересно, что у 38,46 % пациенток из  группы с ГППЭ с момента постановки диагноза и начала терапии тамоксифеном до  выявления патологии эндометрия на УЗИ прошло не более 2-х лет. 

Выводы 

Тамоксифен назначают на 11,96 % чаще, чем ингибиторы ароматазы; выявлено, что  70,58 % пациенток в группе без ГППЭ и 84,62 % пациенток в группе с ГППЭ находятся  в постменопаузе; средние значения ИМТ в обеих группах оказались сходными и  соответствуют избыточной массе тела или стадии предожирения; средняя  продолжительность терапии тамоксифеном в исследуемой и контрольной группах  также достоверно не различалась. 

Заключение

Таким образом, из полученных нами результатов в качестве факторов риска развития ГППЭ достоверно установлены различия только по менопаузальному статусу  исследуемой выборки. По остальным факторам риска: ИМТ, длительности терапии ТАМ  – нами не были получены достоверные различия, что связано, по-видимому, с  малочисленностью выборки и с необходимостью оценки интегрального показателя  (комплекса факторов). Тем не менее, для подтверждения отдалённой токсичности ТАМ требуется проведение  фармакогенетического тестирования, что и является следующим этапом данного  фармакоэпидемиологического исследования.

Литература

1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2011, 378 (9793): 771–784.2. Jones M.E., van Leeuwen F.E., Hoogendoorn W.E., Marian J.E Mourits, Hollema H., Hester van B. et al. Endometrial cancer survival after breast cancer in relation to tamoxifen treatment: Pooled results from three countries. Breast Cancer Research: BCR, 2012, 14 (3): R91.3. Gunaldi M., Erkisi M., Afsar C.U., Vehbi E., Paydas S., Karaet O. et al. Evaluation of endometrial thickness and bone mineral density based on CYP2D6 polymorphisms in Turkish breast cancer patients receiving tamoxifen treatment. Pharmacology, 2014, 94 (3–4): 183–189.4. Chu W., Fyles A., Sellers E.M., David R. McCready, Murphy J., Tuya P. et al. Association between CYP3A4 genotype and risk of endometrial cancer following tamoxifen use. Carcinogenesis, 2007, 28 (10):2 139–2142.5. Schroth W., Antoniadou L., Fritz P., Schwab M., Muerdter T., Zanger U.M. et al. Breast  cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CYP2C19 genotypes. J Clin Oncol, 2007, 25: 5187–5193.