Гиповитаминоз Е ведёт к тканевой гипоксии в органах с высокой потребностью в кислороде. Дефицит витамина Е ассоциирован в первую очередь с повреждением мышечных волокон и нейронов – тех клеток, в которых наиболее активно происходит перекисное окисление жиров в клеточной мембране, в том числе из-за большой площади поверхности мембран. Отмечены эффекты витамина Е в лечении гиперлипидемии, сахарного диабета, остеопороза [1]. Было высказано предположение, что благодаря своим сильным антиоксидантным свойствам токоферолы снижают риск онкологических заболеваний. В исследованиях профилактики рака с помощью токоферолов в основном использовался альфа-токоферол. Проводились исследования влияния наиболее активных форм витамина Е на течение онкологических заболеваний (рак молочной железы, рак простаты) [2–4]. Существуют данные о повышении риска ИБС при повышении уровня альфа-токоферола в крови [5]. Экспериментальные данные предоставляют доказательства в поддержку противоопухолевой активности δ-токоферола, γ-токоферола и смеси природных токоферолов, богатых γ-токоферолом, по сравнению с α-токоферолом. Всё это придаёт актуальность исследованию генетических предпосылок снижения витамина Е в сыворотке крови и методов коррекции его дефицита [6][7].

Витамин Е – это собирательное понятие, представляющее собой смесь из токоферолов и токотриенолов. Наибольшей витаминной активностью обладают α-, β- и γ- токоферолы, а наибольшие антиоксидантные свойства проявляет δ токоферол. Токотриенолы (α-, β- γ- и δ- формы) исследованы меньше [4].

Витамин Е поступает в организм в составе масел. Масла гидролизуются в кишечнике при помощи липаз и эстераз. Все формы пищевого витамина Е абсорбируются и транспортируются хиломикронами через лимфу в кровоток. В печени связывается цитозольным липид-связывающим белком (α-TTP) [9]. Далее в составе ЛПНП, которые присоединяются к ЛПНП-рецепторам, витамин Е поступает в жировую, нервную, мышечную ткани, где выполняет свои основные функции – антиоксидантную, антигипоксантную, стабилизируя мембраны клеточной стенки и мембраны митохондрий. Липопротеин-липаза высвобождает токоферол из хиломикронов и ЛПОНП, и витамин Е поступает в ткани путём пассивной диффузии [10]. Было показано, что образующиеся в результате длинноцепочечные метаболиты ингибируют активность ЦОГ-2. Также токоферолы оказывают воздействие на ядерные рецепторы, в том числе на PPARγ. Известно, что PPARγ важен для ингибирования пролиферации клеток и индукции апоптоза при раке молочной железы [3]. Было показано, что δ-токоферол и γ-токоферол более эффективно, чем α-токоферол, связываются с рецепторами PPARγ. Повышение активности ядерных рецепторов токоферолами может способствовать их химиопрофилактической активности. Пути выведения витамина Е следующие: неизменённые токоферолы и токотриенолы выводятся с калом, а продукты метаболизма витамина Е в клеточной стенке – токофериновая кислота и её глюкурониды – выводятся с мочой [10][11].

Ген α-TTP кодирует альфа-токоферол – транспортный белок, который представляет собой цитозольный липид-связывающий белок. α-ТТP экспрессируется главным образом в печени, но был обнаружен в различных тканях, включая лёгкие, селезёнку, почки, мозг, надпочечники, матку. Наличие минорных аллелей rs6472073 и rs1031551 были значимо ассоциированы со снижением уровня альфа-токоферола в сыворотке крови (для rs6472073 P = 2,1×10–5 и для rs1031551 P = 2,9×10–5) [7].

При обследовании пациентов с семейным дефицитом витамина E (AVED), который вызывает атаксию и периферическую невропатию, были идентифицированы три мутации в трёх неродственных североамериканских семьях с AVED. Две мутации в гене α-ТТP, 485delT и 513insTT вызывают сдвиг рамки считывания и преждевременный стоп-кодон, а третья мутация 574G -> A заменяет аргинин в положении 192 на гистидин. Таким образом, считается, что AVED вызывается дефектом транспорта витамина E в клетках печени, который связан с функцией α-TTP [8].

В другом исследовании in vitro было показано, что при экспрессии гена α-TTP в клеточной культуре COS-7 миссенс-мутация – замена гистидина глутамином в положении 101 гена α-TTP, в гетерозиготном варианте приводила к снижению концентрации витамина E на 25 % по сравнению с обычным генотипом, а гомозиготный вариант показывал всего 11 % транспортной активности [9].

Ген цитохрома P450 4F2 (CYP4F2) кодирует фермент 20-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту, которая катализирует ω-гидроксилирование боковой цепи токоферолов и токотриенолов, что является первым этапом их катаболизма в полярные метаболиты, выделяемые с мочой. По данным исследования, наличие минорного аллеля Т SNP rs2108622, который представляет собой миссенс-мутацию (замена валина на метионин), ассоциировано с более низкой активностью фермента по сравнению с ферментом дикого типа. На основании этих исследований разработаны рекомендации (табл. 1) для интерпретации генетических результатов. Хотя результаты были получены in vitro и имеют невысокий уровень доказательности, однако это, на взгляд авторов, является актуальным заделом для дальнейшего изучения проблемы [10].

В другом исследовании была измерена специфическая активность ω-гидроксилазы, опосредованная CYP4F2, в микросомальных препаратах из клеток насекомых, которые экспрессируют варианты дикого типа или полиморфные белка CYP4F2 человека. Вариант W12G проявлял более высокую специфическую активность фермента по сравнению с ферментом дикого типа как для токоферолов, так и для токотриенолов (230–275 % по сравнению сдиким типом в отношении α-, γ- и δ-токоферола и 350 % по отношению к дикому типу по отношению к α-, γ- и δ- триенолам). Напротив, вариант V433M имел более низкую ферментативную активность по отношению к токоферолам (42–66 % от дикого типа), но не оказывал значительного влияния на метаболизм токотриенолов. Поскольку CYP4F2 – единственный фермент, способный в настоящее время метаболизировать витамин E у людей, наблюдаемые изменения активности фермента, связанные с этими генетическими вариантами, могут привести к изменениям статуса витамина E у лиц, несущих эти полиморфные аллели [11].

Альфа-токоферол играет ключевую роль в регуляции роста и дифференцировки клеток и был изучен как потенциальное химиопрофилактическое средство при раке простаты. Ассоциация концентраций витамина Е в сыворотке с риском развития рака может быть изменена генетическими вариациями генов, связанных с витамином Е. Результаты исследования по профилактике рака с альфа-токоферолом и бета-каротином предполагают значительное снижение риска рака простаты – на 32 % после 6-летнего пробного приёма 50 МЕ/сут альфа-токоферола у курящих мужчин. Так, мужчины, несущие 2 копии минорного аллеля rs964184, имели более низкий риск рака простаты по сравнению с мужчинами с генотипом дикого типа. Эти результаты предполагают, что вариантный аллель BUD13 / ZNF259 / APOA5 может быть связан со снижением риска рака простаты [12].

Ген SCARB1 кодирует скавенджер-рецептор В1, представляет собой интегрированный мембранный белок, который содержится в многочисленных типах клеток и тканей, включая печень, кишечник и надпочечники. Он наиболее известен своей ролью в содействии усвоению сложных эфиров холестерина из липопротеинов высокой плотности в печени, а также играет решающую роль во всасывании витамина Е в кишечнике. Наличие аллеля Т в rs11057830 снижает активность рецептора. Таким образом, снижается всасывание витамина Е из пищевого комка [13]. Однако не было выявлено достоверной ассоциации наличия минорного аллеля со сниженным ответом на лечение альфа-токоферолом [12].

NKAIN3 – ген, кодирующий субъедницу Na + / K + – АТФазы. Наличие аллеля Т в rs7834588 в исследовании [7] было ассоциировано с повышением уровня альфа-токоферола в сыворотке крови у мужчин. Этот эффект может быть частично объяснён ролью витамина E в предотвращении потери активности Na/K-ATФазы.

На основании приведённый данных литературы предложены следующие интерпретации по генетическим вариантам, влияющим на концентрацию витамина E в сыворотке крови (табл. 1, 2), однако стоит заметить, что они не слишком убедительны.

Определены, согласно данным литературы, генетические полиморфизмы, наиболее актуальные для исследований фармакогенетики препаратов витамина (табл. 3).

Суточная потребность в витамине Е составляет 8–10 мг, она у мужчин выше, чем у женщин, увеличивается при мышечной нагрузке и употреблении в пищу большого количества растительных масел, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). В диетическом питании адекватным уровнем считают потребление витамина Е –15 мг/сут, безопасным – 100 мг/сут [2].

По данным литературы, крайне важно получать витамин Е из продуктов питания, так как они содержат не только альфа-токоферол, но и остальные формы токоферола и токотриенолы, некоторые из которых более активны как антиоксиданты, чем α-токоферол, доступный в качестве медикаментозного препарата [3].

α-Токоферол чаще всего содержится в зародышах пшеницы, миндале и подсолнечном масле. γ-токоферол содержится в растительных маслах, таких как соевые бобы, кукуруза и семена хлопка. δ-Токоферол в основном содержится в соевом и касторовом маслах и, в меньшей степени, в масле зародышей пшеницы. Смесь токоферолов, содержащая 58 % γ-токоферола, 24 % δ-токоферола, 13 % α-токоферола и 0,5 % β-токоферола, может содержатся в побочных продуктах очистки растительного масла. Токотриенолы содержатся в основном в пальмовом масле и масле аннато [3]. В таблице 4 указаны также другие пищевые источники витамина E.

Препаратом витамина Е является α-токоферола ацетат, представленный в различных формах: капсулы, раствор для инъекций, масляный раствор для наружного применения.

Показаниями к применению витамина Е являются:

Препарат предназначен только для приёма взрослыми пациентами [14]. В таблице 5 указаны дозировки и длительность лечения при различных состояниях.

Генетические особенности играют важную роль в метаболизме витамина Е. На данный момент не существует персонализированных рекомендаций по лечению дефицита витамина Е в зависимости от особенностей генотипа, однако современные знания о роли генетических факторов дают предпосылки для таких исследований [15].

Изучение роли генетических маркёров и их полиморфных вариантов в генезе заболеваний, ассоциированных с дефицитом витамина Е, является одним из разделов генетики витаминов и нутригенетики [16], как важных и перспективных направлений персонализированной медицины.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.Conflict of interest. The authors state that there is no conflict of interest.