Посвящается 90-летию со дня основания Центрального института усовершенствования врачей Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования

В декабре 2016 года Президентом Российской Федерации В.В. Путиным была утверждена Стратегия научно-технологического развития России до 2035 года [1]. В данном документе в разделе «Приоритеты и перспективы научно-технологического развития России» сказано буквально следующее: «В ближайшие 10-15 лет приоритетами научно-технологического развития Российской Федерации следует считать те направления, которые позволят получить научные и научно-технические результаты и создать технологии, являющиеся основой инновационного развития внутреннего рынка продуктов и услуг, устойчивого положения России на внешнем рынке, и обеспечат: … переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счёт рационального применения лекарственных препаратов». Кроме того, в своём выступлении на заседании Совета по стратегическому развитию и приоритетным проектам бывший министр здравоохранения РФ В.И. Скворцова (июль 2016 г.), подчеркнула: «Для прорывного скачка в эффективности медицинской помощи необходимо ускоренное инновационное развитие медицины с формированием персонализированных подходов как к прогнозированию предрасположенности к развитию заболевания, так и к индивидуальной профилактике и лечению на основе индивидуальной генетики и других персональных особенностей человека…» [2].

В 2018 году Минздравом России была разработана и утверждена концепция «Предиктивной, превентивной и персонализированной медицины» [3]. В соответствии с этим документом под персонализированной медициной понимают «медицину, в основе которой лежит анализ характеристик, которые можно объективно измерить, и которые могут служить в качестве индикатора физиологических и патологических биологических процессов или фармакологических ответов на проводимое лечение, называемых биомаркерами». В Стратегии развития здравоохранения в РФ на период до 2025 года (2019 г.) в качестве приоритета указывается «…развитие персонализированной медицины, основанной на современных научных достижениях…, разработка и внедрение методов персонализированной фармакотерапии» [4]. По определению Коалиции персонализированной медицины, персонализированная медицина — это использование новых методов молекулярного анализа для улучшения оценки предрасположенности (прогнозирование) к болезням и их «управлением» (профилактика, лечение) [5]. Эти определения не противоречат, а дополняют друг друга. При этом очевидно, что данный приоритет может быть реализован путём интеграции разработки и внедрения новых методов профилактики, диагностики и лечения социально значимых заболеваний (в первую очередь медикаментозной терапии) человека в «связке» с разработкой и внедрением биомаркеров эффективности и безопасности данных технологий. В настоящее время не вызывает сомнений, что подобный подход будет способствовать повышению качества и безопасности медицинской помощи пациентов и может являться экономически обоснованным для системы здравоохранения.

С этих позиций перспективными с точки зрения персонализации медикаментозной терапии являются фармакогенетические и фармакокинетические технологии/биомаркеры. Они позволяют детектировать индивидуальные для каждого пациента особенности фармакокинетики (процессы всасывания, распределения, биотрансформации, выведения лекарственных препаратов — т. н. ADME-процессы) с помощью таких клинико-фармакологических подходов, как фармакогенетическое тестирование, терапевтический лекарственный мониторинг (мониторинг равновесных концентраций лекарственных средств в плазме), определение плазменных микро-РНК (уровень которых коррелирует с экспрессией генов ADME-системы) и фенотипирование изоферментов цитохрома Р-450, по разработке и внедрению которых в Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования (РМАНПО Минздрава России) есть значительный задел и является приоритетным направлением развития вузовской науки в её научных образовательных подразделениях, включая филиалы. Технологии персонализации медикаментозной терапии на основе биомаркеров ADME-процессов могут быть хорошим примером для иллюстрации механизмов интеграции достижений медицинской науки и профессионального образования специалистов здравоохранения.

При этом подобного рода научные исследования от идеи до применения в реальной клинической практике могут быть представлены в виде модели интеграции достижений медицинской науки (на примере персонализации медикаментозной терапии на основе биомаркеров ADME-процессов) и образования (рис. 1):

1. Выявление проблем, которые можно решить с помощью персонализированной медикаментозной терапии (применение как новых, так и уже применяемых в клинической практике лекарственных препаратов, прежде всего жизненно важных) на основе биомаркеров ADME-процессов у пациентов с социально значимыми заболеваниями:

2. Разработка и клиническая валидация подхода к персонализации медикаментозной терапии на основе биомаркеров ADME-процессов:

3. Имплементация алгоритмов персонализации медикаментозной терапии на основе ADME-процессов в клиническую практику:

4. Формирование у специалистов здравоохранения компетенций в области персонализации медикаментозной терапии на основе ADME-биомаркеров:

Необходимость разработки подходов к персонализации медикаментозной терапии на основе биомаркеров ADME-процессов оценивается по результатам исследования частоты и структуры неблагоприятных побочных реакций (НПР) при применении лекарственных препаратов в условиях реальной клинической практики может быть оценена с помощью метода глобальных триггеров (англ. global trigger tool, GTT). Нами впервые в России применён подобный подход, который повышает выявляемость НПР по сравнению с методом спонтанных сообщений в 10 и более раз. Этот метод оказался высокоэффективным для выявления НПР, в т.ч. при применении нейролептиков у подростков [7]. Подобные исследования позволяют выявлять проблемы с безопасностью применения лекарственных препаратов и разрабатывать методы персонализации пациентов, что снижает риски НПР и делает фармакотерапию безопаснее, а также позволяют формировать биобанк ДНК и регистр пациентов с НПР, что важно для дальнейших исследований в области персонализированной фармакотерапии. Метод GTT применён на примере подростков с острым психотическим эпизодом для активного выявления НПР при применении антипсихотиков. При этом на базе НИИ молекулярной и персонализированной медицины Академии сформированы и поддерживаются регистры и биоресурсные коллекции ДНК пациентов:

Активно применялся «ген-кандидат» подход при выборе фармакогенетических биомаркеров для лекарственных препаратов, для которого известны задействованные в фармакокинетических процессах ферменты биотрансформации (изоферменты цитохрома Р-450) и транспортные системы (P-gp, SLCO1B1). Однако с учётом того, что для оригинальных отечественных препаратов, разработанных несколько десятилетий назад и широко применяющихся в настоящее время, ADME-процессы не изучались, была разработана методология поиска генов-кандидатов с целью разработки персонализированного подхода к применению данной категории лекарственных средств. Эта методология была «апробирована» для феназепама: сначала в исследованиях in-silico (использованы программные пакеты PASS, PASS Affinities и GUSAR), invitro (на культуре гепатоцитов линии HepaRG в биореакторе Homunculus) идентифицированы изоферменты цитохрома Р-450, принимающие участие в биотрансформации феназепама, а затем в клинических условиях изучено влияние полиморфизмов соответствующих генов на параметры эффективности и безопасности данного препарата у пациентов с синдромом отмены алкоголя [8]. Подобный подход может применяться и в отношении других отечественных оригинальных лекарственных средств. Кроме того, секвенирование нового поколения (англ. next generation sequencing, NGS) используется в Академии для поиска новых фармакогенетических биомаркеров кровотечений при применении прямых оральных антикоагулянтов: ими оказались новые однонуклеотидные полиморфизмы (англ. single nucleotide polymorphism, SNP) в генах CES1 и ABCB1.

Исходя из известных данных об ADME-процессах новых лекарственных средств, в клинических условиях в РМАНПО активно проводятся «ассоциативные» исследования: изучается влияние полиморфизмов генов CYP3A4, CYP3A5, ABCB1 (кодирует Р-гликопротеин), CES1 (кодирует карбоксиэстеразу 1 типа) на фармакокинетику, уровни равновесных концентраций прямых оральных антикоагулянтов (ингибитора IIа фактора дабигатрана, ингибиторов Xa фактора ривароксабана и апиксабана), развитие НПР (прежде всего кровотечений) у пациентов с тромбозами и высоким риском их развития (неклапанная фибрилляция предсердий, состояние после эндопротезирования) во взаимосвязи с активностью изоферментов подсемейства цитохрома Р450 3А (оценивается по отношению кортизола к 6-бетагидроксикортизолу в моче), в т. ч. в условиях почечной дисфункции и межлекарственного взаимодействия (с блокаторами медленных кальциевых каналов) и в возрастной группе старше 80 лет [9][10][11][12][13][14][15].

И для применяющихся в течение долгого времени лекарственных средств проведены клинические исследования, направленные на поиск новых молекулярно-генетических маркеров, обуславливающих индивидуальный фармакологический ответ при их применении у пациентов:

Кроме того, для «усиления» доказательной базы выявленных ассоциаций и эффективности фармакогенетического подхода к персонализации у российских пациентов, активно применятся такой подход, как метаанализы и систематические обзоры, которые проведены в Академии для клопидогрела, ингибиторов протонного насоса, бета-адреноблокаторов, дабигатрана [32][33][34].

Нашим коллективом начата большая работа по клинической валидации ещё одной группы биомаркеров ADME-процессов – плазменных микро-РНК, уровень которых коррелирует с экспрессией генов ферментов биотрансформации и транспортёров лекарственных средств и могут быть использованы как альтернатива фенотипированию этих систем [35]. Нами показана взаимосвязь между уровнем некоторых микро-РНК в плазме с антиагрегантным действиеклопидогрела и тикагрелора у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), концентрациями антидепрессантов у пациентов с алкогольной зависимостью [36]. Кроме того, нами была разработана методология отбора плазменных микро-РНК – кандидатов в биомаркеры, предсказывающих индивидуальные особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов [37]. Очевидно, что будущее персонализации медикаментозной терапии за комбинированным использованием целого пула биомаркеров, позволяющего наиболее точно прогнозировать индивидуальный профиль эффективности и безопасности лекарственных препаратов у конкретного пациента, что можно рассматривать как переход к прецизионной медицине.

На основе ассоциативных исследований в Академии активно разрабатываются и валидизируются алгоритмы персонализированной фармакотерапии на основе фармакогенетических биомаркеров для оральных прямых антикоагулянтов и антиагрегантов (с использование метода машинного обучения). Внедрение биомаркеров (на примере фармакогенетических) требует понимания распространённости клинически значимых для персонализированной фармакотерапии полиморфизмов генов в различных этнических группах России. В Академии активно изучаются особенности распределения генотипов по полиморфным маркерам изученных генов в различных этнических группах (мультиэтнический анализ проживающих в России — этнические группы Северного Кавказа, Поволжья, Сибири, Крыма и Дальнего Востока), как основа генетически обусловленной этнической чувствительности к лекарственным средствам и понимания приоритетности внедрения фармакогенетического тестирования [38][39][40][41][42][43].

С целью экономического обоснования внедрения подобных технологий в клиническую практику, в Академии ведутся работы по клинико-экономическому анализу подходов к персонализации медикаментозной терапии на основе ADME-биомаркеров (марковское моделирование). Например, продемонстрирована экономическая целесообразность внедрения фармакогенетического тестирования по полиморфному маркёру гена CES1 для персонализации выбора дозы дабигатрана у пациентов, принадлежащих к этническим группам с высокой распространённостью данного полиморфного маркера [44].

Кроме того, в Академии предложены и апробированы подходы к имплементации клинико-фармакологических технологий персонализированной медицины в реальную клиническую практику путём разработки линейки компьютеризированных систем поддержки принятия решений (СППР) с целью клинической интерпретации результатов фармакогенетического тестирования и терапевтического лекарственного мониторинга (PharmSuite, Лекген, TheGene Сервис PGX2). Нами показано, что использование СППР для выбора режимов дозирования бензодиазепинов у пациентов с синдромом отмены алкоголя повышало эффективность лечения и снижало частоту НПР [45, 46].

В России основой оказания медицинской помощи являются клинические рекомендаций, а врачи осуществляют свою деятельность в соответствии струдовыми функциями профессиональных стандартов. Ведущие специалисты Академии входят в состав рабочих групп по разработке клинических рекомендаций, профессиональных стандартов по специальностям и ими вносятся предложения по включению биомаркёров ADME-процессов (и прежде всего фармакогенетического тестирования) в данные документы. Например, в клинические рекомендации по ОКС было включено фармакогенетическое тестирование по CYP2C19 для выявления резистентности к клопидогрелу [47]. Кроме того, в профессиональный стандарт врача клинического фармаколога была включена трудовая функция по определению показаний и клинической интерпретации результатов фармакогенетического тестирования и терапевтического лекарственного мониторинга у пациентов [48]. При этом компетенции, необходимые для выполнение трудовых функций профессионального стандарта, должны формироваться путём реализации основных (специалитет и ординатура) и дополнительных профессиональных стандартов.

Востребованность специалистов с подобного рода компетенциями будет возрастать с каждым готом, о чём свидетельствует прогноз экспертов Агентства стратегических инициатив, разработавших «Атлас новых профессий», в котором фигурирует специалист будущего — «эксперт по персонализированной медицине» [49].

С целью формирования компетенций эксперта по персонализированной медицине (в т. ч. и по использование биомаркеров ADME-процессов для персонализации медикаментозной терапии) у врачей различных специальностей, в Академии в рамках непрерывного медицинского образования/непрерывного профессионального развития [50]:

При реализации образовательных программ и мероприятий в Академии используется активное обучение врачей — проведение фармакогенетического тестирования у обучающихся с последующим обсуждением результатов для повышения приверженности практикующих врачей данным подходам в условиях реальной клинической практики.

Важной составляющей успеха реализации представленной модели интеграции достижений медицинской науки и образования является формирование мультидисциплинарной команды исследователей и педагогов системы непрерывного медицинского образования (часто эти роли сочетаются), обладающих компетенциями для реализации поставленных задач. РМАНПО обладает возможностью образовывать подобные команды, и с целью формирования необходимых компетенций реализуются [50]:

С целью координации подобного рода образовательных активностей для исследователей и педагогов в Академии функционирует Центр подготовки педагогов системы непрерывного медицинского образования и издаётся сетевой журнал «Педагогика профессионального медицинского образования» [50].

При этом наш опыт показывает, что представленная модель интеграции достижений медицинской науки и образования, может быть быстро реализована в условиях образовательной организации высшего или дополнительного профессионального образования в рамках исследований, которые принято называть «вузовской наукой». Следует отметить, что в период пандемии новой коронавирусной инфекции данный подход показал себя высокоэффективным. Созданный на базе РМАНПО Информационный центр по вопросам фармакотерапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 (Центр «ФармаCOVID», https://rmapo.ru/pharmacovid.html) по согласованию с Минздравом России, генерировал по запросу врачей клинических фармакологов «ковидных» госпиталей научно обоснованные заключения с целью информационной поддержки принятия клинических решений врачами медицинских организаций для персонализации медикаментозной терапии пациентов с COVID-19. За период с апреля по сентябрь 2020 года на портал Центра было более 500 000 обращений, более 16 000 скачиваний заключений, по данным анкетирования врачей работа Центра была востребована и высоко оценена. Материалы работы Центра оперативно включались в учебные материалы образовательных программ для врачей по вопросам ведения пациентов с COVID-19. Данный опыт был обобщён и опубликован в ведущем клинико-фармакологическом журнале Европы — «British Journal of Clinical Pharmacology» [51].

Таким образом, разработанная и внедрённая в РМАНПО методология интеграции научных достижений в систему непрерывного медицинского образования/непрерывного профессионального развития специалистов здравоохранения, на примере персонализации медикаментозной терапии на основе биомаркеров ADME-процессов, способствует эффективной трансляции новых знаний в практическое здравоохранение.