Введение

Фармакогенетика – это наука о влиянии генетических факторов на действие лекарственных средств. История фармакогенетики в целом уже достаточно подробно описана в соответствующих обзорах [1-3]. В данной статье будут рассмотрены исторические аспекты развития фармакогенетики психотропных препаратов.

Становление персонифицированного подхода к применению психотропных препаратов

В общей медицине фармакогенетические исследования стали проводиться с 30-х годов XX века. Как известно, в то время психофармакотерапия фактически отсутствовала в медицине: открытие первых антипсихотиков и антидепрессантов пришлось на 50-е годы [4], практически совпав с оформлением фармакогенетики в отдельную науку. В 1957 году Motulsky A. обобщил все доступные на тот момент данные проведённых генетических исследований лекарственных препаратов [5], в 1959 году Vogel F. ввёл термин «фармакогенетика» [6]. Наконец, в 1962 году Kalow W. была опубликована первая книга по фармакогенетике [7], а в 1967 в Нью-Йорке состоялась первая конференция [1].

Активное изучение генетических особенностей пациентов, получающих психофармакотерапию, началось только с 70-х годов. Наиболее значимым является открытие полиморфизма гена фермента, метаболизирующего большинство психотропных препаратов – цитохрома P450 2D6 – CYP2D6 [8, 9]. Влияние генетически детерминированного типа метаболизма CYP2D6 на фармакокинетику лекарственных средств активно изучалось примерно с того же времени (закономерно, что кандидатом стал хлорпромазин – один из самых первых нейролептиков) [10]. Вскоре были опубликованы исследования галоперидола [11], имипрамина [12], клозапина [13]. В 90-е годы активно изучалось влияние мультиаллельного генетического полиморфизма гена CYP2D6 на тип метаболизма («ультрабыстрый», «быстрый», «промежуточный», «медленный»), концентрацию психотропных препаратов в крови, позднее – их эффективность и безопасность [14-18]. Дизайн первых исследований был примерно одинаковым: проводилось генотипирование пациентов психиатрического стационара по CYP2D6, результаты соотносились с концентрацией препарата в крови, его клиническим эффектом и наблюдаемыми побочными явлениями. Стоит отметить, что не все работы находили чёткие корреляции между носительством определённых аллелей CYP2D6 и фармакокинетикой препарата, ещё реже генотип мог прогнозировать эффективность и безопасность. Очевидно, что один генетический маркёр был недостаточен для персонализации терапии.

Исходя из этого, стали появляться работы, включающие гены не только фармакокинетических, но и фармакодинамических факторов (т.е. вовлечённых в реализацию эффекта препарата – рецепторов, белков-переносчиков, нейромедиаторов и т.п.). Как известно, основной мишенью «типичных» антипсихотиков являются рецепторы дофамина 2 типа (D2). Самые первые работы в этом направлении выявили, что наличие мутаций генов, кодирующих рецепторы дофамина, влияет на аффинность препарата к молекулам-мишенями посредством этого существенно изменяет механизм действия [19-21]. Таким образом, было положено начало изучению сразу нескольких генов в аспекте действия и переносимости психотропного препарата (что параллельно происходило в других медицинских специальностях). Примерно в то же время впервые прозвучал термин «фармакогеномика» (1997 г.), означавший влияние всего генома человека на лекарственный ответ и переносимость препаратов [22]. Зачастую этот термин употребляется вместо слова «фармакогенетика», что допускается в современной литературе [23]. Начиная с 2000 года, этот подход применялся уже ко всем классам психотропных препаратов.

Современный этап персонализации психофармакотерапии

По мере накопления данных о влиянии тех или иных генов-кандидатов на эффективность и безопасность психотропных препаратов, были предприняты попытки стандартизировать персонализацию подбора препаратов. Значительным шагом в этом отношении является утверждение FDA (Food and Drug Administration) руководства для внедрения фармакогенетических данных в алгоритм подбора препаратов [24]. Это послужило стандартом разработки фармакогенетических тест-систем и автоматизированных алгоритмов. Наиболее известной тест-системой, используемой для подбора психотропных препаратов, является AmpliChip P450 test (Roche Molecular Systems, Inc.), разработанная в 2004 году группой учёных во главе с de Leon J. [25-27]. AmpliChip учитывал гены, кодирующие ферменты цитохрома P450, конкретно CYP2D6 и CYP2C19. На основе расширенного генетического теста пациент получал рекомендации, какой психотропный препарат (как правило, тест применялся для подбора антипсихотиков и антидепрессантов) будет наиболее эффективен и безопасен при имеющемся у пациента типе метаболизма. Но, несмотря на успешное применение на ранних этапах, в последнее время результаты тестирования при помощи AmpliChip P450 не считаются достаточными для прогнозирования эффективности препарата. Вероятно, это в том числе связано с отсутствием учёта генов фармакодинамических факторов [28, 29]. Из других тест-систем, в разное время внедрявшихся в практику, можно назвать The Luminex Tag-It Mutation Detection Kit (не была одобрена FDA, поэтому применялась в научных целях для генотипирования по CYP) [27], «PhizioType» [30], «PGxPredict: Clozapine test» [31] и «LGC clozapine response test» [32]. Но данные системы не были одобрены регулирующими инстанциями для применения в рутинной клинической практике.

В последние 4 года активно разрабатывается и внедряется автоматизированный алгоритм для подбора антидепрессантов и антипсихотиков GeneSight. Он включает в себя интерпретацию комплексного генетического тестирования пациента по полиморфизмам нескольких генов, связанных как с фармакокинетикой, так и с фармакодинамикой психотропных препаратов. Большинство работ, проведённых с использованием алгоритма, посвящены подбору антидепрессантов, и поэтому учитывали биомаркёры, показавшие значимую ассоциацию с эффективностью и безопасностью именно этой группы препаратов [33-35]. GeneSight обладает очень удобным интерфейсом интерпретации: для каждого пациента, согласно результатам тестирования, он создаёт три перечня препаратов – «Применять без предостережений», «Применять с осторожностью», «Применять с частым мониторингом состояния» – в которые наглядно распределяет антидепрессанты и антипсихотики. Более того, программа даёт комментарии, по какой причине тот или иной препарат отнесён в соответствующую группу и чего именно стоит опасаться, если принято решение лекарственное средство назначить. Таким образом, алгоритм в настоящее время считается перспективным и многообещающим. Но пока он не одобрен для внедрения в клиническую практику повсеместно, хотя успешно применяется в США.

Но более популярным подходом на данный момент остаётся фармакогенетическое тестирование единичных полиморфизмов, показавших наиболее высокий уровень доказательности в многоцентровых исследованиях и значимо ассоциированных с эффективностью и безопасностью психотропных препаратов. Сегодня таких маркёров немного, а среди них нет пока ни одного, который был бы рекомендован для рутинного использования при назначении определённых препаратов. За последние 10 лет были проведены несколько крупных многоцентровых исследований, включавших фармакогенетическое тестирование участников: STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) [36], MARS (Munich Antidepressant Response Signature) [37], CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) [38], GENDEP (Genome-Based Therapeutic Drugs for Depression) [39]. Результаты данных работ достаточно противоречивы: несмотря на то, что отдельные публикации подтверждают наличие влияния полиморфизмов генов на фармакокинетику, эффективность и безопасность психотропных средств, надёжные биомаркёры выделены не были.

Новым и активно развивающимся подходом являются полногеномные ассоциативные исследования (GWAS – genome-wide association study). Проведение GWAS подразумевает полногеномное секвенирование генома участников, результаты которого подвергаются сложному статистическому анализу для поиска ассоциаций с нужным заболеванием, ответом на лекарственное средство, побочным эффектом и т.п. Проведение GWAS стало возможным благодаря расшифровке генома человека. Однако, данный метод требует включения сотен геномов (желательно – нескольких тысяч) для достижения достаточной чувствительности и специфичности [40, 41]. GWAS-анализы по фармакогенетике психотропных препаратов активно проводятся в последние годы, однако, значимых биомаркёров выявить пока не удалось [42, 43]. Это хорошо показывает мета-анализ, проведённый в 2013 году по результатам GWAS-анализов, выполненных на базе ДНК исследований STAR*D, MARS и GENDEP: авторы заключают, что значимых генетических предикторов исхода лечения антидепрессантами выявлено не было, хотя и отмечено существенное влияние некоторых полиморфизмов на индивидуальный ответ на терапию [44].

Несмотря на то, что абсолютно чувствительного и специфичного маркёра для психотропных препаратов пока не найдено, существуют клинические рекомендации по подбору терапии определёнными препаратами с учётом результатов фармакогенетического тестирования. Так, в 2013 году вышло в свет руководство Hicks J.K. et al. по подбору дозы трициклических антидепрессантов на основании носительства определённых аллелей CYP2D6 и CYP2C19 [41]. В том же году опубликовано руководство по назначению карбамазепина в зависимости от наличия у пациента аллеля HLA-B*15:02 (многочисленные исследования показали, что данный аллель увеличивает риск развития кожных реакций гиперчувствительности – синдрома Стивенса-Джонса, токсического эпидермального некролиза) [42]. Кроме того, информация о влиянии генетических факторов на безопасность и эффективность некоторых препаратов (в том числе психотропных) в настоящее время доступна на официальном сайте FDA [43], а также в инструкциях по применению лекарственных средств. Но всё же, это носит рекомендательный характер и не является пока общепринятым.

Таблица 1 содержит основные этапы развития фармакогенетики как науки. 

В настоящее время фармакогенетика психотропных средств бурно развивается, цель исследований данного направления по всему миру – выявить значимые генетические маркёры для внедрения их учёта в рутинную клиническую практику. Отмечается общая тенденция к синтезу смежных дисциплин: фармакогеномики, протеомики, метаболомики. Обобщение данных о фенотипе пациента должно стать ключом к прогнозированию фармакокинетики и фармакодинамики препарата в организме. Самые оптимистичные прогнозы сводятся к однократному анализу при подборе терапии в будущем – точному фармакогенетическому тестированию. Но достижение такого результата в психиатрии видится ещё очень отдалённым.

Персонализированная психофармакотерапия – современные российские исследования

В нашей стране фармакогенетические исследования психотропных препаратов стали проводиться практически одновременно с появлением аналогичных работ за рубежом. В 1973 года на базе 2-го МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова была создана лаборатория фармакологической генетики, в которой начали проводить исследования по фармакогенетике психотропных препаратов. С 1986 года данная лаборатория существует в составе «НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова» РАН [44]. К 1979 году под руководством академика А.В. Вальдмана разработаны положения об индивидуальных реакциях на бромдигидрохлорфенилбензодиазепин и мезокарб; кроме того, активно развивалось изучение эффектов психотропных средств на эмоциональную сферу пациентов [45, 46]. Дальнейшие разработки в области психофармакогенетики привели к пониманию анксиогенеза на уровне ГАМК-А-бензодиазепинового рецепторного комплекса; эти данные позволили учёным во главе с акад. РАМН С.Б. Середениным разработать новый противотревожный препарат – афобазол [46, 47].

Помимо научной группы «НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова» РАН, фармакогенетикой психотропных препаратов активно занимаются исследователи из других регионов России. В качестве примеров можно привести многочисленные работы по противоэпилептическим препаратам [48-58], антипсихотикам [59-69], антидепрессантам [70-75].

Достаточно много работ посвящено проблеме антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных побочных эффектов (материалом в основном послужили пациенты, проживающие в Сибирском регионе) [59-69]. Показано, что с развитием поздней дискинезии (осложнение длительной терапии антипсихотиками) были ассоциированы полиморфизмы генов DRD3 (рецептор дофамина 3 типа), 5HTR2C (рецептор серотонина 2С) и CYP1A2. Работа, выполненная на популяции русских и татар, проживающих в республике Башкортостан, выявила высокий риск экстрапирамидных нарушений при приёме галоперидола у носителей следующих генотипов: RGS2*T/*T (rs2746073), RGS2*C/*C (rs4606), RGS2*A/*A (rs2746071); RGS2 – ген, кодирующий регулятор сигнальной активности G-протеина 2. Данные для генов GRIN2A и GRIN2B (кодируют A и B субъединицы NMDA-рецептора глутамата) пока противоречивы: указано, что их полиморфизмы ассоциированы с риском развития параноидной шизофрении у татар, но значимых корреляций с эффективностью и безопасностью антипсихотиков не получено, в том числе для этнических русских [62, 66]. Фармакогенетические исследования антидепрессантов подтвердили влияние полиморфизмов генов CYP2D6 и MDR1 на фармакокинетику и эффективность препаратов [70-74]. Кроме того, недавно опубликованы положительные результаты проспективного исследования влияния носительства полиморфизмов генов транспортеров дофамина и серотонина (SLC6A3 и SLC6A4) на эффективность антидепрессантов [75].

Генотипирование с годами становится доступнее для клиницистов, что обещает в ближайшем будущем увеличение количества и качества проводимых в России фармакогенетических исследований психотропных препаратов. Многоцентровой подход особенно важен, если принимать во внимание территориально-этнические особенности: только комплексные исследования позволят найти клинически значимые для различных этносов биомаркёры и внедрить их в практику. Создание коллабораций, как показывает мировой опыт, способно повысить достоверность получаемых результатов, многократно увеличить выборку и в режиме «реального времени» установить наличие (отсутствие) межэтнических различий. В настоящее время в коммерческих лабораториях России доступны некоторые генетические тесты, которые могут помочь в подборе оптимальной дозы психотропных препаратов: CYP2D6, ABCB1, CYP2C19, DRD2 и др. Но высокая стоимость анализа (от 700 рублей за 1 полиморфизм до нескольких тысяч), долгое ожидание результата (от 5 суток до недель, в зависимости от лаборатории), концентрация коммерческих лабораторий в основном в крупных городах существенно осложняют доступ практического врача к методам персонализированной терапии психических расстройств. 

Заключение

Фармакогенетика в психиатрии, несомненно, перспективный и нужный инструмент ввиду специфики данного направления персонализированной медицины. Психофармакотерапия и в настоящее время подбирается эмпирическим путём: развитие нежелательных явлений на инициальном этапе лечения ведёт к инкомплаетности у пациента, частая смена препаратов – к псевдорезистентности. Персонализация подбора психотропной терапии крайне необходима, так как позволит минимизировать риск неадекватного выбора лекарственного средства, снизить число госпитализаций, а также существенно снизить финансовое бремя терапии психических расстройств на здравоохранение. В настоящее время происходит переходный период в истории фармакогенетики и фармакогеномики – данные дисциплины уже охватывают практически все медицинские специальности, постепенно приближая эру максимально персонализированной медицины.

Литература