Введение

Врачам всегда необходимо помнить о том, что каждый пациент индивидуален, и эффективность лечения одним и тем же лекарственным средством (ЛС) или методом может варьировать среди больных. Так, например, при некоторых заболеваниях пациенты слабо «отвечают» (при бронхиальной астме 40-75% больных) или не «отвечают» вовсе (при онкологических заболеваниях 70-100% больных) на медикаментозное лечение [1]. Кроме недостаточной эффективности фармакотерапии беспокоят показатели нежелательных лекарственных реакций (НЛР): ежегодно в США выявляется более 2 миллионов НЛР, смертность от которых занимает пятое место в списке лидирующих причин смерти, экономические затраты на устранение НЛР более 2000 долларов на каждого пациента [2, 3].

Безусловно, необходимы меры, которые смогли бы свести к минимуму НЛР и повысить фармакотерапевтическую эффективность. Фармакогенетика, как одна из основ составляющих персонализированной медицины, оказалась подходящим инструментом в индивидуальном подходе к лечению пациентов. Эта наука изучает различия в формировании индивидуального ответа пациента на ЛС в зависимости от генетических особенностей. Под генетическими особенностями понимают полиморфизм генов, которые кодируют белки, участвующие в фармакокинетике и фармакодинамике ЛС [4]. Эти гены могут быть разделены на несколько групп, в зависимости от того какой эффект на ЛС оказывают кодируемые белки (табл. 1).

Классификация генов на основе оказываемого эффекта кодируемым белком

Определение аллельных вариантов этих генов является целью фармакогенетического тестирования, на основе результатов которого будет выбрана необходимая доза ЛС или произведена замена ЛС. Так, например, при выявлении различных аллелей гена SLCO1B1 (rs4149056) буду даны различные рекомендации по дозированию препарата симвастатин: аллель ТТ – без отклонений от стандартной дозировки, аллель СТ – уменьшить дозу препарата или заменить на другой, аллель СС – заменить препарат на другой [5].

Требования к фармакогенетическому тесту

Несмотря на кажущуюся очевидность полезности ФГ тестирования, существуют нюансыс внедрением ФГ теста в реальную клиническую практику.

Тест может быть внедрен в клиническое использование, если он соответствует следующим критериям [6]:

- обладание выраженной ассоциацией между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятнойлекарственной реакцией;

- частота встречаемости выявляемого аллеля в популяции должна быть не менее 1%, исключение составляют «медленные» аллельные варианты гена TPMT, которые выявляются в 0,3-0,5% случаев, именно они являются «виновниками» серьезного поражения костного мозга при применении меркаптопурила-6 [7];

Следует отметить, что за последние 25 лет количество ЛС, для которых имеется ФГ информация, выросло с 5% до 50% [8]. Сейчас уже доступны для тестирования более 200 генов, которые участвуют в фармакодинамике и фармакокинетике ЛС [9]. Несмотря на такое бурное развитие ФГ, ФГ тесты редко используются в клинической практике. Можно сделать вывод, что не только высокие требования к ФГ тесту тормозят его внедрение в реальную клиническую практику, но есть и другой источник влияния. Вероятней всего, низкое назначение ФГ тестирований связано с малой информированностью и недостаточной квалификацией медицинских работников в области ФГ, неспособностью к интерпретации результатов.

В России проведено только два исследования оценки информированности врачей о ФГ и ФГ тестировании. В ходе опроса было выявлено, что в Москве31,6% врачей и 54,8% студентов не знают о наличии ФГ тестов. Больше половины 53,2% опрошенных врачей и 84,3% студентов переоценивают свои знания в области фармакогенетики, отмечая использование в клинической практике ложных ФГ тестов [10]. Результаты опросав Челябинске и ЧО показали, что лишь 28,4% врачей из 1058 опрошенных знают о наличии ФГ тестов, причём только 16,6% – о возможности проведения ФГ теста в Челябинске, что ведёт к ограничению применения персонализированного подхода в лечении [11]. Показателен так же и пример с британскими врачами. Им предлагалось по шкале от 0 до 3 (0 – некомпетентен совсем, 3 – очень компетентен) оценить свою компетентность в области ФГ. Только 15 врачей из 701 опрошенных поставили отметку 3! 241 врач оценил свои знания как «некомпетентен вовсе» [12]. Более оптимистичные данные предоставили канадские исследователи– 76% опрошенных врачей оценивают свои знания в области ФГ как «удовлетворительные» или «более чем удовлетворительные». Интересно отметить, что значительно больше врачей мужского пола, оценивающие свои знания по ФГ как «высокие», по сравнению с врачами женского пола [13]. 

Неоднозначны ответы врачей и об эффективности и необходимости ФГ тестирования, но как показывают опросы, большинство медицинских работников видят ФГ тестирование в будущем как общепризнанный стандарт в лечении пациентов [14, 15].

Из основных причин, препятствующих использованию ФГ тестов, московские врачи выделяют:

Образовательные программы для медицинского персонала. Для повышения квалификации медицинских работников в области ФГ проводятся различные образовательные программы. Так в Российской Медицинской Академии Последипломного Образования создан цикл «Фармакогенетика с основами персонализированной медицины», представляющий собой ДПП повышения квалификации. За 72 академических часа участникам удаётся повысить свою компетенцию в области практического использования ФГ тестирования и уверенно проводить клиническую интерпретацию результатов ФГ тестирования.

Доказана сильная прямая корреляционная связь между пройденными часами обучения по ФГ и уровнем оценки своей компетенции в этой сфере среди британских врачей (рис. 2) [12].

Также имеются образовательные письма, которые рассылаются врачам по e-mail. В этих письмах содержатся ссылки на электронные ресурсы, где имеется информация по взаимодействию конкретного лекарства и гена [16].

Не только образовательные программы способствуют уверенной и комфортной работе с ФГ тестированием, но и так называемые системы поддержки принятий решений (СППР) с фармакогенетическим модулем, которые представляют собой современные информационные

Системы поддержки принятий решений. В широком понимании СППР представляют собой компьютерные системы, которые путем сбора и анализа информации делают заключение по введенным данным, что может сказываться на процессе принятия решения в той или иной сфере деятельности [17].

СППР в фармакогенетике могут быть классифицированы по нескольким принципам. Первый – по взаимодействию с медицинскими информационными системами (МИС). Выделяют СППР встроенные в МИС и как самостоятельные программы. Второй принцип классификации – поспособу информирования. Бываютактивные и полуактивные СППР [18]. В полуактивных системах после приписывания, определенного ЛС появляются ссылки на электронные ресурсы. Эти ресурсы содержат информацию о клинических исследованиях по данному препарату и рекомендации по его дозированию. В активных системах после приписывания ЛС сразу появляется рамка с результатами ФГ тестирования пациента и рекомендации о необходимой дозировке препарата [19].

Одна из первых СППР с фармакогенетическим модулем, встроенная в МИС, была разработана учеными в США в 2013 году [20]. Эта медицинская система состоит из пяти основных модулей: электронной медицинской карты, системы поддержки принятия решений, геномной базы, базы знаний геномных вариантов и контроллера, который является связующим звеном (pис. 3). Если врач собирается выписать ЛС, для которого имеется ФГ информация, то происходит автоматический запрос в СППР, который поступает через контроллер. Контроллер также идентифицирует, какую информацию необходимо запросить в геномной базе. При необходимости она может быть обновлена через модуль базы знаний геномных вариантов. Полученную генетическую информацию и всю информацию из истории болезни конкретного пациента контроллер отправляет в базу знаний СППР, которая обрабатывает полученную информацию и делает вывод о рекомендованной дозе ЛС.  Преимущество этой системы ещё и в том, что она содержит полную информацию о геноме пациента (wholegenomesequencing (WGS), а не только генетическую информацию, которая необходима для рекомендации дозы ЛС.Это способствует раннему выявлению пациентов с различными генетическими мутациями, что особо важно в онкологической практике.

В последствии было создано много подобных систем поддержки принятия решений. Принцип работы этих систем схож, однако эти системы различаются в своем дизайне [21-24].

Большую популярность получила система, разработанная на основе PG4KDS протокола [25]. Эта СППР была внедрена в использование в Детском Научно-исследовательском госпитале Св. Джуда. После забора крови образцы доставлялись в лабораторию, где припомощи анализа DMETPlusarray выявляли полиморфизмы 230 генов. Данные результатов записывались на ДНК-чипы, называемые DMETPlus, и переносились в ЭМК при помощи двух приложений – DMETтрекер и КонсалтБилдер. DMETтрекер оценивает качество выполненного ФГ тестирования и контролирует перенос данных в ЭМК. КонсалтБилдер в свою очередь интерпретирует результаты ФГ тестирования, после чего клинический фармаколог обязательно проверяет правильность расшифровки ФГ тестирования. Если все верно, то результаты тестирования становятся доступны для просмотра в ЭМК и использования их СППР.

Другая популярная СППР была создана совместно с Чикагским «The 1200 PatientsProject». Система получила название «Предписывающая генетическая система» (Genomic prescribing system (GPS). Oна работает обособлено от МИС. Все пациенты, которые были включены в проект, прошли ФГ тестирование, результаты которого были доступны врачам через GPS в виде сигналов светофора: красный – высокий риск назначения ЛС, желтый – следует назначать с осторожностью, зелёный – риска нет [26]. При необходимости для получения дополнительной информации о тестировании врач может нажать на данный «сигнал», и появится подробная информация о ФГ тестировании пациента c рекомендацией, доказательная база применения той или иной дозы ЛС на основе ранее проведенных исследований и ссылки на литературные источники. Стоит отметить, что 30 из 60 врачей, использующих данную систему, хотя бы раз меняли назначенное ЛС на основании полученного результата ФГ тестирования [27].

В 2014 году была успешно введена в практическое использование Medication Safety Code system (MSCsystem), которая представляет собой СППР, где ФГ информация о 58 генах записана в виде QR-кода [28]. Этот код генерирует сама СППР, который с легкостью может быть распознан и интерпретирован при помощи приложений, считывающих QR-коды.Код может быть  распечатан и преобразован в карманную карту,  которая содержит персональные данные пациента, информацию о результатах ФГ тестирования и сам QR-код, просканировав который можно в любое время получить актуальную информацию о генетических особенностях пациента. Для оценки полезности и удобства использования MSCsystem был проведён онлайн-опросник, направленный на две разные целевые группы [29]. В первую группу входили эксперты в фармакогенетике, в то время как вторую группу преимущественно составляли врачи и фармацевты без особого опыта работы с ФГ тестами. Цель опроса первой группы с получить отзывы от экспертов о пяти форматах карманной карты пациента и решить, какой из них наиболее прост и удобен в использовании. Как показывает опрос, наивысшую оценку получили первый и пятый формат карманной карты (рис. 4).

Вторая группа, участвующих в опросе, оценивала MSCsystem по четырём критериям:

Результаты опроса показывали, чтоMSCsystem получила высокие оценки от медицинских работников.

Кроме того, обеим группам предлагалось сделать назначение ЛС «ложным пациентам» при использовании MSCsystem. Для первого пациента с медленным метаболизмом по гену TPMT предлагалось выписать азатиоприн, для второго пациента с быстрым метаболизмом по гену CYP2D6 – кодеин. Как видно из табл.2, большинство врачей группы А и группы Б приписывали ЛС верно в соответствии с рекомендациями системы.

Результаты с приписыванием ЛС «ложным пациентам» в обеих группах

В России пока нет систем поддержки принятий решений с фармакогенетическим модулем, встроенных в МИС, однако стоит отметить, что в 2011 году была успешно проведена первая попытка информатизации дозирования варфарина на основе ФГ тестирования [30]. В программу PharmSuite был внедрён ФГ модуль, который способен рассчитать начальную дозу варфарина по алгоритму Gage на основе 10 параметров: возраст, рост, вес, «целевое» МНО, курение (да/нет), расовая принадлежность (европеоидная, монголоидная, негроидная); из анамнеза – наличие тромбоза, приём амиодарона (да/нет), полиморфизмы определяемых генов (СYP2С9 и VKORC1) (рис. 5) [31].

Выводы

Активная информатизация фармакогенетики помогает преодолеть барьеры по внедрению ФГ тестов в реальную клиническую практику. Врачи оценивают СППР с ФГ модулем как [15]:

Несомненно, дальнейшее развитие систем поддержки принятий решений и их внедрение в лечебные учрежденияи обучение медицинского персонала необходимыдля более комфортной работы с ФГ тестами и их качественной интерпретации. Также разработка ФГ приложений будет способствовать популяризации фармакогенетики и улучшению персонализированной медицины за счёт быстрого и простого доступа к приложениюкак для пациентов, так и врачей.

Литература