Введение

Основной целью терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ) на современном этапе является достижение цитогенетических и молекулярных ремиссий. Это стало возможным с внедрением в клиническую практику ингибиторов тирозинкиназ. С момента появления на рынкеиматинибамезилата (Гливека®) для лечения ХМЛ прошло уже более 10 лет и за это время глобально изменилось отношение к проблеме хронического миелолейкоза в целом [1, 2]. В настоящее время важен не только факт достижения одной из конечных точек лечения –полного цитогенетического ответа (ПЦО), но и срок, к которому достигается этот ответ [3, 4]. Получение полного цитогенетического и большого молекулярного (БМО) ответов к 12 месяцам терапии гарантирует 100% безрецидивную выживаемость [5]. Такого результата удается достичь не у всех больных из-за присутствия такого фактора как фармакологическая резистентность.

Проблема фармакологической резистентности на примере иматиниба

Первичная резистентность (или рефрактерность) определяется как отсутствие полного цитогенетического ответа через 12 месяцев, а большого молекулярного ответа – через 18 месяцев терапии ХМЛ [6, 7]. Вторичная, или приобретенная, резистентность – это потеря гематологического, цитогенетического или молекулярного ответов, либо прогрессия заболевания до фазы акселерации или бластного криза на фоне терапии [1, 8]. Увеличение дозы иматиниба до 600-800 мг/день позволяет преодолеть резистентность и улучшить результаты терапии у 25-40% больных в хронической фазе ХМЛ [9].

В основе развития резистентности к иматинибу лежат несколько механизмов, которые подразделяют на BCR-ABL-зависимые и BCR-ABL-независимые. К BCR-ABL-зависимым механизмам относят мутации и амплификацию гена BCR-ABL. BCR-ABL-независимые механизмы включают в себя «клональную эволюцию» (появление дополнительных хромосомных аберраций в Ph-позитивных лейкозных клетках), активацию BCR-ABL-независимых путей, например, членов семейства Src-киназ, избыточное связывание иматиниба с сывороточным а-1-кислым гликопротеином, дисбаланс между клеточными белками-переносчиками препарата [10-13]. Таким образом, изучение механизмов резистентности к иматинибу при помощи метода терапевтического лекарственного мониторинга ИТК и путей ее преодоления является чрезвычайно актуальным.

Поиск путей преодоления фармакологической резистентности таргетных препаратов

Большинство пероральных таргетных препаратов (ТП), применяемых в онкологии относятся к группе ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) [14]. Пероральный приём обуславливает целый комплекс последовательных фармакокинетических процессов, влияющих на судьбу ИТК в организме пациента. Часто очень выраженная индивидуальная фармакокинетическая вариабельность ИТК и вариабельность в ответе на терапию обуславливаются не только генетической гетерогенностью мишеней для действия лекарств, но также фармакогенетическими характеристиками пациента (например, полиморфизмом цитохромной системы Р450 и АВС транспортеров), приверженностью пациента к лечению и влиянием межлекарственных взаимодействий. Ретроспективный анализ проведенных исследований показал, что экспозиция таргетных препаратов (ТП), отраженная в площади под кривой плазменной концентрации в зависимости от времени (AUC), коррелирует с ответом на терапию (эффективность/безопасность) при различных опухолевых заболеваниях. Тем не менее, уровни доказательности для терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) очень различаются среди ТП, и данный инструмент до сих пор не является общепризнанным для большинства из них.

На настоящий момент времени только для иматиниба (1-я линия терапии ХМЛ) установлены доказательства обоснованности проведения ТЛМ, тогда как для других ИТК (2-я линия терапии ХМЛ), включая нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб, они только начинают появляться. Необходимость проведения ТЛМ во время лечения ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) может быть лучше обоснована конкретными ситуациями, включая недостаточный ответ на терапию, серьезные или непредвиденные токсические реакции, нежелательные лекарственные взаимодействия и/или проблемы приверженности к терапии [15].

Другая проблема современной онкогематологии – это замена оригинального препарата, в частности Гливека, на генерический иматиниб, соответственно биоэквивалентный ему препарат, что нередко сопровождается изменением концентраций действующего вещества в крови. Это требует врачебного контроля концентрации препарата в крови и повторного подбора дозы, что делает невозможным осуществление простой замены одного препарата иматиниба на другой. Сравнительных исследований по данной проблеме на иматинибе не проводилось, но есть подобного рода исследования в транспланталогии, где также используются и таргетные препараты. Например, в исследовании Momper J.D. и соавт. 43 из 103 пациентов нуждались в изменении дозы после замены оригинального препарата такролимуса (Програф®) на воспроизведенное лекарственное средство (у 51,2% пациентов потребовалось увеличение, а у 48,8% пациентов – снижение дозы генерика). McDevitt−Potter L. и соавт.также отметили, что после перевода на генерик около 21% пациентов нуждались в титровании (подборе) дозы. Таким образом, замена на альтернативный препарат с тем же международным непатентованным наименованием требует мониторинга фармакокинетики и, при необходимости, повторного подбора дозы препарата.

Современное состояние исследований по данной проблеме, основные направления исследований в мировой науке

Для иматиниба, как родоначальника группы ИТК связь концентрация-эффект были продемонстрированы в доклинических и клинических исследованиях у пациентов с ХМЛ. Более высокая токсичность была ассоциирована с высокими уровнями концентрации препарата в плазме, а недостаточная клиническая эффективность – с низкими плазменными концентрациями [16-19]. Хотя верхняя граница терапевтического диапазона концентрации в результате исследований не была чётко установлена, нижний предел концентрации иматиниба Сmin предложен в качестве оценки клинических исходов терапии. Для пациентов ХМЛ оптимальный порог концентрации иматиниба, коррелирующий с ответом на терапию, был установлен в 4-х исследованиях: 560 нг/мл – для оптимального раннего полного цитогенетического и гематологического ответов [20], 974 нг/мл – для большого молекулярного ответа (БМО) в первый год терапии и 817 нг/мл [21], 1002 нг/мл [17] и 2158 нг/мл [22] - для общего БМО. Взаимосвязь между уровнем концентрации и эффективностью для ИТК 2-й линии терапии также изучалась. Так, не обнаружено взаимосвязи экспозиции нилотиниба и БМО к 12 месяцам терапии у пациентов ХМЛ [23]. Также нет чётких данных по взаимосвязи между концентрацией и клиническим эффектом дазатиниба в научной литературе. Однако в проведенных исследованиях установлена достоверная связь между повышением общего билирубина всех уровней и более высоким уровнем концентрации нилотиниба у пациентов ХМЛ, а также достоверно установлено, чем выше экспозиция нилотиниба, тем выше вероятность изменения QT интервала [23]. Взаимосвязь экспозиция-ответ для нилотиниба была продемострирована в исследовании на 493 пациентах ХМЛ, в котором нижний уровень концентрации Cmin коррелировал с увеличением времени достижения полного цитогенетического и большого молекулярного ответов [24]. Экспозиция дазатиниба также коррелирует с токсичностью [25], в то время как для бозутиниба не было обнаружено взаимосвязи экспозиция-эффект у 749 пациентов ХМЛ [26]. Дальнейшее изучение метода ТЛМ уточнит взаимосвязь концентрации ИТК 2-й линии и клинического эффекта и позволит персонализировать подходы к выбору терапии у пациентов ХМЛ.

Заключение

Появление таргетных препаратов на примере ингибиторов тирозинкиназ произвело революцию в онкологии, т.к. позволило трансформировать некоторые смертельно опасные виды опухолей, в частности хронический миелолейкоз, в хронически текущие состояния, которые врач может контролировать. Тем не менее, наличие первичной или вторичной фармакологической резистентности, персистенции опухолевых стволовых клеток в организме пациента и нежелательные лекарственные реакции существенно ограничивают возможность стабилизации опухолевого роста и контроля за онкологическим заболеванием в долгосрочной перспективе. Пероральный приём ТП ассоциируется с лучшим качеством жизни пациентов, но по мере увеличения продолжительности терапии изменяет фармакокинетику этих препаратов. Кроме того, плохая переносимость препаратов и неудачи терапии не являются исключением, а рецидив заболевания почти неизбежен как следствие прерывания лечения. Более того, эта особенность ТП создаёт новые парадигмы в лечении опухолевых заболеваний, например, низкий комплаенс на ТП вызывает больше критики, чем комплаенс на растущем числе пероральных химиотерапевтических агентов. Поэтому выбор лечения онкологических пациентов требует тщательного мониторинга новых видов таргетной терапии и развития инновационных (фармакогенетических и фармакокинетических) подходов к индивидуализации лечения [27].

Таким образом, важно разработать комплексный подход к оптимизации терапии таргетными препаратами (иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб и генерический иматиниб отечественного производства) с учётом индивидуальных особенностей пациентов с хроническим миелолейкозом, а именно фармакогенетических и фармакокинетических биомаркеров, что позволит увеличить продолжительность жизни и повысить качество жизни пациентов. В основе данного комплексного подхода могут лежать клинико-фармакологические технологии персонализированной медицины, а именно: 1) фармакокинетические биомаркеры (фармакокинетический лекарственный мониторинг по уровням равновесных концентраций лекарственных средств в плазме крови, оценке активности фермента биотрансформации изучаемых лекарств - CYP3A4, по отношению концентраций их эндогенных или экзогенных субстратов к метаболитам в плазме крови); 2) фармакогенетические биомаркеры - гены CYP3A4, ABCB1 (MDR1), ABCG2, SLC22А1, определяемые методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (RT-PCR) путём оценки концентраций данных препаратов в плазме крови человека. С целью эффективной имплементации в практическое здравоохранение разработанного комплексного подхода существует реальная возможность разработки компьютеризованной системы поддержки принятия решений (в виде мобильного приложения), позволяющей прогнозировать и генерировать персонализированные рекомендации по оптимизации терапии таргетными препаратами.

Литература