Введение

Основным способом лечения шизофрении является длительная антипсихотическая терапия, которая улучшает долгосрочный прогноз заболевания и способствует его  переходу в состояние ремиссии. Именно индивидуальные особенности каждого пациента играют важную роль при  применении антипсихотиков. Их недооценка может привести к неудовлетворительному  эффекту антипсихотический терапии по причине  неэффективности или раннего развития серьёзных побочных эффектов, таких как  гиперпролактинемия [2].Нередко гиперпролактинения воспринимается клиницистами как второстепенное  явление, несмотря на её сопряжённость с рядом нежелательных симптомов (лактация,  нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция и др.) и риском  возникновения отдалённых побочных эффектов, таких как остеопороз и значимое  повышение вероятности онкологической патологии [3]. Главной задачей фармакогенетики считается поиск предикторов ответа на терапию, а  также определение вероятности развития побочных эффектов [4]. Генами-мишенями действия психотропных препаратов являются гены  нейротрансмиттерных рецепторов. Так, например, развитие тех или иных клинических эффектов блокады D2 рецепторов  зависит от воздействия на различные дофаминергические пути в центральной нервной  системе. Угнетение дофаминергической нейротрансмиссии в мезолимбической системе  ответственно за развитие собственно антипсихотического эффекта, в нигростриальной  области – за экстрапирамидные побочные эффекты, в туберо-инфундибулярном тракте  – за гиперпролактинемию [5]. 

Цель

Целью проводимого исследования явилось выявление наиболее значимых социо-демографических, клинических и генетических показателей, которые могут вносить  существенный вклад в развитие гиперпролактинемии. 

Материалы и методы

Исследование включало 446 больных шизофренией (224 женщины и 222 мужчины),  проходивших курс лечения в клиниках НИИ психического здоровья. Средний возраст  пациентов составил 41,5 ± 13,4 года (возрастной диапазон – от 18 до 65 лет).  Исследование проводилось согласно этическим принципам ведения исследований  человека согласно протоколу, утверждённому комитетом по Биомедицинской этике  НИИ психического здоровья. Клиническая симптоматика оценивалась по шкале  позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS),  шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression – CGI), шкале  оценки побочного действия (Udvald for Kliniske Undersogelser Scale – UKU), на всех  пациентов заполнялся модифицированный вариант карты стандартизированного  описания больного шизофренией. Определение содержания гормона пролактина в сыворотке крови проводилось  иммуноферментным методом с использованием набора реагентов PRL Test System.  Границы нормальных значений содержания гормона пролактина в крови: для мужчин – до 20 нг/мл, для женщин – до 25 нг/мл. Для выделения ДНК использовался  стандартный фенол хлороформный микрометод. Генотипирование проводилось с  использованием The MassARRAY® Analyzer 4 by Agena Bioscience™, набором SEQUENOM  iPLEX Gold 384. 

Результаты

У больных шизофренией без гиперпролактинемии средний уровень гормона составил  12,9 [8,12; 16,85] нг/мл, а у больных с гиперпролактинемией – 49,66 [32,47; 76,39] нг/ мл. Всего было изучено 88 полиморфных вариантов генов нейромедиаторных систем  HTR2C, HTR3A, HTR3B, HTR6, HTR2A, HTR1A, HTR1B, DRD1, DRD2, DRD2/ANKK1, DRD3,  DRD4, SLC6A3, SLC6A2, СОМТ и генов биотрансформации ксенобиотиков CYP1A2*1F,  CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP2C19*2, GSTP1. 

Заключение

По результатам фармакогенетического исследования была предложена молекулярно- генетическая панель риска развития нейроэндокринных побочных эффектов  антипсихотической терапии у больных шизофренией, которая включает как  генетические варианты, так и другие признаки: возраст, пол, среднесуточную дозу  применяемых антипсихотиков, выраженную в хлорпромазиновом эквиваленте:  «rs1176744» (HTR3B), «rs10042486» (HTR1A), «rs936461» (DRD4), «rs134655» (DRD2),  «rs179997» (ATXN1), «rs1076562» (DRD2), «rs3773678» (DRD3), «rs167771» (DRD3),  «rs1587756» (DRD3), «rs3892097» (CYP2D6*4), «rs1341239» (PRL), «rs4975646»  (SLC6A3), «rs13333066» (SLC6A2). Полученные результаты нуждаются в дальнейшей валидизации для возможности  разработки новой медицинской технологии и её применения с целью прогнозирования  риска развития антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии у больных  шизофренией. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 14-35-00023«Лаборатория  фармакогенетических исследований персонализированной терапии психических и  нейродегенеративных расстройств» (2014-2016). 

Литература

1. Иващенко Д.В., Кибитов А.О., Сычёв Д.А. Фармакогенетика антипсихотиков на практике: обзор современной доказательной базы и перспектив персонализации фармакотерапии шизофрении. Психическое здоровье 2017, т. 15, № 2: 91–95.2. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P., Swartz M.S., Rosenheck R.A., Perkins D.O. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 2005, 353 (12): 1209–23.3. Корнетова Е.Г., Микилев Ф.Ф., Лобачева О.А., Бородюк Ю.Н., Бойко А.С., Семке А.В. Клинические и иммунологические особенности гиперпролактинемии у пациентов с шизофренией, принимающих рисперидон. Социальная и клиническая психиатрия 2016, т. 26, № 1: 5–11.4. Brandl E.J., Kennedy J.L., Muller D.J. Pharmacogenetics of Antipsychotics. Can. J. Psychiatry. 2014, 59 (2): 76–88.5. Loonen A.J., Ivanova S.A. New insights into the mechanism of drug-induced dyskinesia. CNS Spectr 2013, vol. 18, no. 1: 15–20.