Введение

По данным литературы, снижение концентрации витамина А в крови ассоциировано с различными заболеваниями, такими как колоректальный рак [1], ксерофтальмия [2], эктопия шейки матки, нарушения менструального цикла, болезнь Крона [3], но также встречается и у здоровых добровольцев [4]. Согласно исследованиям, низкие концентрации витамина А приводят к увеличению детской смертности в странах с низким экономическим развитием [2, 5]. По данным Всемирной организации здравоохранения, при недостаточном питании дефицит витамина А является наиболее распространённым нарушением питания в мире. Дефицит витамина А представляет собой серьёзную проблему общественного здравоохранения, затрагивающую особенно детей и женщин во время беременности, в развивающихся странах за счёт учащения инфекционных заболеваний при дефиците витамина А. Исследования показывают, что витамин А также является важным фактором, играющим непосредственную роль в сложном процессе дифференцировки и созревания лёгочной ткани [6]. Была выдвинута гипотеза о том, что более высокие уровни витамина А снижают риск заболевания трансплантат против хозяина за счёт снижения проницаемости желудочно-кишечного тракта, уменьшения повреждения слизистой оболочки и уменьшения притока лимфоцитов в кишечник. Это было косвенно подтверждено в исследовании Lounder DT, et al. [7]. Кроме того, концентрации ретинола в сыворотке снижаются во время инфекции и воспаления [8]. По оценкам ВОЗ, в 2009 г. 5,2 млн детей дошкольного возраста и 9,8 млн беременных женщин страдали от ночной слепоты, что соответствует 0,9 и 7,8 % распространённости дефицита витамина А, соответственно [9]. Также было подсчитано, что на основании принятого в настоящее время ограничения на низкие концентрации ретинола в сыворотке (<0,7 мкмоль/л), дефицитом страдают 190 млн дошкольников и 19,1 млн беременных женщин во всём мире. Эти оценки соответствуют 33,3 % детей дошкольного возраста и 15,3 % беременных женщин в группах риска по дефициту витамина А. Африка и Юго-Восточная Азия в наибольшей степени страдают от дефицита витамина А для этих групп населения [9].

Основная часть

Метаболизм витамина А

Под названием витамин А объединяют несколько жирорастворимых веществ, наиболее важными из которых являются ретинол, ретиналь и ретиноевая кислота. В продуктах питания витамин А присутствует как в виде эфиров ретинола, так и в виде провитаминов — каротиноидов. Наиболее важным провитамином является бета-каротин, так как из него образуется две молекула ретинола, тогда как из других каротиноидов — только одна. Эфиры ретинола расщепляются в тонкой кишке с высвобождением ретинола. Каротины всасываются из кишечника хуже, чем ретинол: усваивается не более 1/6 общего количества бета-каротина из пищи [12]. Всасывание бета-каротина и каротиноидов происходит, главным образом, в верхней трети кишечника путём пассивной абсорбции с участием переносчиков — при физиологических концентрациях витамина, или пассивной диффузии — при более высоких концентрациях [10]. В результате действия фермента 15,15’-оксигеназы на β-каротин в слизистой оболочке кишечника образуются две молекулы ретиналя. Незначительная часть его окисляется до ретиноевой кислоты, а основная часть восстанавливается до ретинола.

Далее ретинол транспортируется в печень в виде хиломикронов, связываясь с транстиретином и ретинол-связывающим белком (RBP). Большая часть хиломикронов гидролизуется липопротеинлипазой во внепечёночных тканях [11].

Общие запасы витамина А в организме регулируют гомеостаз витамина А. Уровень витамина А также косвенно регулирует биоконверсию каротиноидов провитамина А в ретинол [12].

Метаболические функции витамина А осуществляются в сетчатке ретинолом и ретиналем, а в остальных органах – ретиноевой кислотой. Метаболическими функциями ретиналя являются обеспечение темновой адаптации. В этой реакции имеется постоянная потеря ретиналя, которая должна восполняться из запасов ретинола, поэтому при гиповитаминозе А наблюдается деструкция палочек, развивается нарушение сумеречного и ночного зрения [12].

Ретиноевая кислота является гормоноподобным соединением, которое регулирует экспрессию генов путём активации ядерных рецепторов, называемых рецепторами ретиноевой кислоты (RAR), которые являются лиганд-контролируемыми факторами транскрипции. Они функционируют как гетеродимеры с рецептором ретиноида X (RXR). Гетеродимеры RARRXR связываются с регуляторными областями генов-мишеней и активируют экспрессию генов при связывании ретиноевой кислоты с рецетором [13]. Ретиноевая кислота регулирует экспрессию генов некоторых рецепторов факторов роста, в том числе рецептора 6, стимулированного ретиноевой кислотой (STRA6). STRA6 является высокоаффинным мембранным рецептором для RBP и обеспечивает перенос витамина А из крови в клетки [15]. Ретиноевая кислота индуцирует экспрессию транскрипционного фактора кишечника ISX [15]. Затем ISX подавлял экспрессию каротиноид-15,15’-оксигеназы, кодируемой геном BCMO1.

Ретиноевая кислота предупреждает метаплазию железистого эпителия в плоский ороговевающий. При дефиците витамина А происходит кератинизация железистого эпителия различных органов, что нарушает их функцию и способствует возникновению кератом, ухудшают течение псориаза, ихтиоза.

Генетические особенности, влияющие на концентрацию витамина D в сыворотке крови у европеоидного населения, и их ассоциация с различными заболеваниями

BCMO1

BCMO1 — ген, кодирующий каротиноид-15,15’-оксигеназу, вероятно, единственный фермент, ответственный за превращение провитамина А в ретинол у млекопитающих. Наличие двух однонуклеотидных полиморфизмов (R267S: rs12934922; A379V: rs7501331) с частотами вариантов аллелей 42 и 24 %, соответственно, показало снижение каталитической активности BCMO1 на 57 % (p < 0,001) [16].

Наличие трёх минорных аллелей (rs6420424, rs11645428, и rs6564851) снижали каталитическую активность BCMO1 у женщин-добровольцев на 59, 51 и 48 %, соответственно. Кроме того, были обнаружены большие межэтнические различия в частоте этих аллелей, с частотами, варьирующимися от 43 до 84 % (rs6420424), от 52 до 100 % (rs11645428) и от 19 до 67 % (rs6564851). Таким образом, ряд SNP может повлиять на эффективность использования каротиноидов провитамина А на растительной основе для повышения статуса витамина А в группах риска, и этот эффект может варьироваться в зависимости от этнического происхождения [17].

RBP4, TTR RBP4 — ген, кодирующий ретинол-связывающий белок. TTR — ген, кодирующий транстиреин — белок, обеспечивающий транспорт тироксина и ретинола.

На выборке из 5 006 пациентов кавказоидной расы было показано, что два однонуклеотидных полиморфизма rs1667255 рядом с геном TTR и rs10882272 в гене RBP4, связаны с уровнем циркулирующего ретинола в крови. Отмечено, что у мужчин оба минорных аллеля (С/С rs1667255 и С/С rs10882272) повышают уровень ретинола и бета-каротина в крови на 12,7–15,1 % [18].

LRAT

Ген LRAT кодирует лецитинретинолацилтрансферазу, которая является микросомальным ферментом, катализирующим реакцию этерификации ретинолов в полностью ретинольный эфир при фототрансдукции. Минорные аллели rs201825 (А/А) и rs727153 (С/С), находящиеся вблизи гена LRAT, показали связь с возникновением болезни Альцгеймера с поздним началом в исследовании Abraham R, et al. в 2008 г. (rs201825, p = 6,1 ⋅ 10–7, rs727153 p = 3,4 ⋅ 10–6) [19].

Нормы суточного потребления витамина А для разных групп населения

RXRA

RXRA — ген, кодирующий рецептор ретиноида Х (RXR).

Обычный генотип rs3118570 (А/А) в этом гене был ассоциирован в исследовании с повышенным риском рака головы и шеи в 3,33 раза, по сравнению с гетерозиготой (А/С) [CI 1,67–6,67] [20].

STRA6

STRA6 — ген рецептора 6, стимулированный ретиноевой кислотой. Связываясь с рецептором STRA6, ретинол попадает внутрь клеток-мишеней.

В исследовании Nair AK, et al. (2010) была показана значимая связь трёх SNP, rs974456, rs736118 и rs4886578 в STRA6 с диабетом типа 2 (p = 0,001, OR 0,79 [0,69–0,91], p = 0,003, OR 0,81 [0,71–0,93] и

p = 0,001 или 0,74 [0,62–0,89], соответственно [21].

Современные рекомендации по диагностике и лечению дефицита витамина А

Дефицит витамина А определяется по следующим клиническим признакам:

•сухость кожи, гиперкератоз локтей и коленей, фолликулярный гиперкератоз, угри, гнойничковые поражения кожи;

•сухость и тусклость волос, ломкость и исчерченность ногтей;

•нарушения темновой адаптации, блефарит, ксерофтальмия, при авитаминозе – кератомаляция, перфорация роговицы и слепота;

•нарушение иммунологического статуса, склонность к инфекционным заболеваниям;

•повышение риска возникновения злокачественных новообразований [12].

Лабораторной нормой для уровня ретинола в сыворотке крови считается значения выше 20 мкг / 100 мг, или 0,70 ммоль/л. Низкими значениями считается уровень ретинола 10–20 мкг / 100 мл, 0,50– 0,70 мкмоль/л, и недостаточным – менее 10 мкг / 100 мл, или 0,35 мкмоль/л, по данным ВОЗ [22]. Однако в рутинной практике фактические значения ретинола не определяют и опираются на клинические данные.

Существуют суточные нормы потребления витамина А для различных групп населения. Более подробные данные представлены в табл. 1.

Содержание витамина А в продуктах питания

Пищевыми источниками витамина А являются продукты животного и растительного происхождения (табл. 2).

Препараты витамина А

Современные препараты и биодобавки представлены как ретинол-содержащими, так и содержащие каротиноиды [24].

Основным препаратом витамина А является ретинола ацетат либо ретинола пальмитат, который используется при лечении следующих заболеваний: гиповитаминоз A, инфекционные заболевания (корь, дизентерия, трахеит, бронхит, пневмония); заболевания кожи (ожоги, обморожения, раны, туберкулёз кожи, гиперкератозы, ихтиоз, псориаз, пиодермия, некоторые формы экзем); заболевания глаз (пигментный ретинит, гемералопия, ксерофтальмия, кератомаляция, конъюнктивиты); хронический энтероколит, гепатит, как дополнение к этиотропной терапии.

Рекомендуемые дозировки ретинола пальмитата для лечения различных заболеваний [25]:

•При авитаминозе лёгкой и средней степени тяжести: взрослым — до 33 000 МЕ/сут; детям — 1 000– 5 000 МЕ/сут в зависимости от возраста;

•При заболеваниях глаз (гемералопия, ксерофтальмия, пигментный ретинит): взрослым — 50 000– 100 000 МЕ/сут и одновременно 0,02 г рибофлавина;

•При заболеваниях кожи: взрослым — 50 000– 100 000 МЕ/сут; при угревой сыпи и ихтиозиформных эритродермиях — по 100 000–300 000 МЕ/сут. Детям

назначают из расчёта 5 000–10 000 МЕ/кг в сутки;

•В гастроэнтерологии — по 50000 МЕ в сутки;

•Разовые дозы ретинола пальмитата для взрослых не должны превышать 50 000 МЕ и для детей — 5 000 МЕ.

Суточные дозы для взрослых — 100 000 МЕ и для детей — 20 000 МЕ.

Также существуют препараты — производные ретинола (Ацитретин, Изотретиноин, Третиноин) для лечения псориаза, угревой сыпи, ихтиоза, которые действуют через ядерные рецепторы к ретиноевой кислоте. Особенности эффективности этих препаратов в зависимости от генетических особенностей не изучались.

Стандартные дозировки изотретиноина при лечении угревой сыпи таковы [26]:

•Лечение следует начинать с дозы 0,5 мг/кг/сут. У большинства больных доза колеблется от 0,5 до 1 мг/кг массы тела в сутки. Больным с очень тяжёлыми формами заболевания или с акне в области туловища могут потребоваться более высокие суточные дозы – до 2 мг/кг.

Выводы

Учитывая фармакогенетические особенности метаболизма β-каротина в ретинол, для некоторой части пациентов препараты, содержащие β-каротин, могут быть менее эффективны, чем ретинол-содержашие препараты. Представляется целесообразным рассмотреть STRA6, RXRA как кандидаты для исследований фармакогенетики этих препаратов. На данный момент не существует персонализированных рекомендаций по лечению дефицита витамина А в зависимости от особенностей генотипа, однако современные знания о роли генетических факторов дают предпосылки для таких исследований. 

Литература / References