Статины представляют собой широко используемую группу лекарств для лечения гиперлипидемии и ассоциируемых сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. Являясь селективными ингибиторами фермента HMG-CoA-редуктазы, статины оказывают выраженное гиполипидемическое действие: существенно снижают уровень холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), в разной степени повышают уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (обладающих антиатерогенными свойствами) и достоверно уменьшают концентрацию триглицеридов. Благодаря гиполипидемическому эффекту, статины эффективны для вторичной профилактики и кардиоваскулярных осложнений и смертности. Так, по результатам крупного метаанализа 26 РКИ с участием 170 тыс. пациентов снижение уровня ЛПНП на 1 ммоль/л при использовании статинов сопровождается значимым снижением риска общей смертности на 10 %, сердечно-сосудистой смертности — на 20 %, а также риска инфаркта миокарда — на 23 % и риска инсульта — на 17 % [1]. Вместе с тем, существует проблема в достижении целевых значений фракций холестерина, прежде всего липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), при рутинном применении статинов. В крупномасштабном ретроспективном когортном исследовании REALITY с участием 58 223 пациентов в 10 европейских странах целевого уровня ЛПНП достигало только 40,5 %, в исследовании REALITY-Asia у 2 622 пациентов из 6 стран Азии — 48 % (табл. 1) [2, 3]. При оценке частоты достижения целевых уровней ЛПНП у больных с ИБС в фармакоэпидемиологическом Московском Исследовании по Статинам в реальной практике целевой уровень наблюдался только в 29,8 %, а у пациентов высокого риска – не более 35 % [4]. Кроме того, имеется высокая межиндивидуальная вариабельность гиполипидемического эффекта статинов: снижение ЛПНП в диапазоне 10–55 %, снижение триглицеридов на 5–30 %, увеличение ЛПВП на 0–10 % у лиц, получавших один и тот же препарат в той же дозе [5].

Среди различных причин, приводящих к столь выраженной вариабельности гиполипидемической эффективности статинов, особенно в разных этнических группах, могут быть фармакогенетические факторы. За период с 1998 года, когда была опубликована первая работа по изучению фармакогенетики статинов, на сегодняшний день проведено более 150 исследований и изучено около 40 определённых генов-кандидатов с целью выявления наиболее важных вариантов, влияющих на эффективность лечения статинами. Гены-кандидаты можно разделить на две группы: в первую группу входят гены с потенциальным воздействием на абсорбцию, транспорт, метаболизм и элиминацию статинов из организма (фармакокинетика), вторая группа включает гены, кодирующие белки синтеза, транспорта и метаболизма холестерина плазмы и клеточных рецепторов (фармакодинамика) [6, 7]. Наиболее изученными в фармакогенетическом аспекте фармакодинамическими мишенями для статинов являются АРОЕ и СЕРТ.

Фармакогенетика аполипопротеина Е

Аполипопротеин E (APOE) имеет несколько ролей в метаболизме липидов и выполняет более протективную роль в атерогенезе. APOE играет значительную роль в транспорте холестерина по всему организму, кроме того, влияет на абсорбцию кишечника. Он опосредует липидный обмен путём связывания с рецепторами липидов и липопротеидов, является лигандом для рецептора ЛПНП и модулирует перенос липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и хиломикронов из плазмы крови в печень. Наибольшее значение в обеспечении ответа на применение статинов имеют изоформы АПРОЕ2, АРОЕ3 и АРОЕ4, которые характеризуются генетическим полиморфизмом и кодируются ε3 аллелями: аллели ε2 и ε3 (дикий тип Е2/2, Е3/3, rs7412), вариантный аллель ε4 (Е4/4, rs429358), кодирующий белки с увеличенным сродством к рецептору ЛПНП [8].

Наличие аллеля ε2 ассоциировалось с более высокими уровнями АРОЕ плазмы и низкими показателями холестерина и ЛПНП, что связано с усилением (up-regulation) синтеза HMG-CoA-редуктазы и повышением активности рецепторов ЛПНП, а также с меньшим риском ИБС и гиперлипопротеидемии III типа (встречаются в 5–10 % гомозигот) [9]. С другой стороны, наличие аллеля ε4 связано с более низким уровнем АРОЕ плазмы и повышенным уровнем содержания в крови холестерина и ЛПНП, что связано с быстрым клиренсом холестерина из циркуляции вследствие снижения (down-regulation) активности HMG-CoA-редуктазы и рецепторов ЛПНП, а также высоким риском развития ИБС.

Таким образом, показана ассоциация генетического полиморфизма AРОE ε4 в повышении предрасположенности к развитию ряда заболеваний, прежде всего дислипидемии III типа и ИБС, а также риска развития деменции (болезни Альцгеймера), нейродегенеративных заболеваний, макулярной дистрофии [8, 10]. В двух метаанализах (2004, 2013 гг.) была подтверждена роль ε4-полиморфизм гена AРОE как важного фактора риска ИБС [11, 12].

Носительство ε2, ε3, ε4 встречается примерно в 10, 75 и 15 %, соответственно; частота встречаемости вариантного аллеля ε4 имеет этнические особенности и более высокая в северных регионах Европы, чем в южных (у финнов — около 20 %, у греков — 8,5 %) [8, 9]. На сегодняшний день имеется большая база клинических исследований, посвящённых изучению роли галотипов ε2, ε3, ε4 АРОЕ в развитии липидснижающего и клинического эффектов статинов [13].

В ряде локальных и крупных исследований в разных группах пациентов изучалось влияние генетического полиморфизма APOE для оценки гиполипидемической эффективности статинов. Ввиду большей активности фермента HMG-CoA-редуктазы, являющегося ключевой фармакологической мишенью действия статинов, у носителей генотипов АРОE ε2 можно ожидать большую эффективность от терапии статинами и более выраженное снижение уровня холестерина по сравнению с носителями аллелея ε4. В ряде исследований у пациентов с дислипидемией и ИБС было показано снижение липидснижающей эффективности статинов у носителей аллеля ε4 [6, 10]. В исследовании у 320 пациентов с ИБС на фоне терапии флувастатином наибольший липидснижающий эффект ЛПНП (28,7 % против 22,7 %, p = 0,03) и холестерина (20,4 % против 15,4 %, p = 0,01) был отмечен для носителей аллеля ε3 в сравнении с носителями аллеля ε4; кроме того у носителей аллеля ε2 наблюдалось наиболее выраженное повышение ЛПВП (19,1 %) в сравнении с носителями аллеля ε3 (4,3 %, p = 0,002) и носителями аллеля ε4 (7,0 %, p = 0,02) [14]. В следующем исследовании у 328 пациентов, получавших аторвастатин 10 мг в течение 1 года, наиболее значимое снижение уровня ЛПНП наблюдалось у мужчин с аллелью ε2 (на 44 %) в сравнении с носителями аллеля ε3 (на 37 %) и носителями аллеля ε4 (34 %, p = 0,01) [15].

В исследовании у 463 пациентов испанской популяции с дислипидемией частота достижения целевых уровней ЛПНП у носителей ε4 составила 43,2 % в сравнении с эффектом у 61,4 % неносителей этого аллеля, а в исследовании GoDARTS (Genetics of Diabetes Audit and Research in Tayside, n = 2451) на фоне терапии статинами 32 % пациентов с аллелем ε4 не достигли целевых уровней ЛПНП по сравнению с пациентами с аллелем ε2, которые достигали целевого ЛПНП-С уровня в 100 % [16]. Ещё в одном крупном исследовании PROVE IT-TIMI study у 1 506 пациентов с перенесённым ОКС, получавших аторвастатин 80 мг и правастатин 40 мг в течение 2 лет, наблюдали снижение гиполипидемического эффекта статинов у носителей аллеля ε4. Так, частота достижения целевого уровня ЛПНП на фоне терапии аторвастатином отмечалось у 53,8 % носителей аллеля ε2, у 48,1 % — носителей аллеля ε3 и у 46 % — носителей аллеля ε4 (р = 0,00039), на фоне терапии правастатином — у 22,1; 21,2 и 16,6 %, соответственно (р = 0,00038) [17].

В крупном когортном исследовании TNT (Treating to New Targets Cohort), включавшем 5 745 пациентов, проводился анализ ассоциаций целого ряда вариантов генов с липидснижающим эффектом статинов, наибольшую высокодостоверную связь показал генотип АРОЕ [18]. Анализ степени снижения ЛПНП на фоне терапии аторвастатином в зависимости от генотипа АРОЕ показал: снижение на 52,7 % при генотипе ε2/ε2, на 40,3 % — при генотипе ε3/ε3, на 37,7 % — при генотипе ε4/ε4. Изучение ассоциации проводилось  в другом крупном когортном исследовании Heart Protection Study, включавшем 18 705 пациентов на терапии симвастатином, которые были генотипированы по ряду генов-кандидатов, включая АРОЕ [19]. Ассоциация с геном rs7412 АРОЕ была наибольшая по снижению ЛПНП: носительство аллеля ε2 дополнительно снижало уровень ЛПНП на 0,5 % на каждый аллель. В обоих этих исследования была обнаружена ассоциация генотипа APOE с ответом ЛПНП с уровнем p-значения 5⋅10–8.

В исследовании REGRESS (Regression Growth Evaluation Sta tin Study) у 815 мужчин с ИБС на фоне терапии правастатином было отмечено наибольшее повышение уровней ЛПВП у носителей ε2 (+0,15 ммоль/л) по сравнению с носителями ε3 (+0,06 ммоль/л) и носителями ε4 (+0,07 ммоль/л) [20].

Кроме того, используя данные проспективного когортного Роттердамского исследования у 798 пациентов, получавших статины и наблюдавшихся в течении 3 лет, было выявлено снижение комплаентности к терапии статинами у носителей аллеля ε4: более чем в два раза чаще происходило прекращение терапии (ОР = 2,28), что объяснялось низкой эффективностью статинов [21].

В метаанализе, включавшем 24 исследования, было выявлено, что липидснижающий эффект статинов на уровень холестерина различался между генотипами APOE и был выше у носителей ε2 (27,7 %), чем у аллелей ε3 (25,3 %) и ε4 (25,1 %), однако разница не достигла статистической значимости, что не позволила авторам заключить о наличии влияния полиморфизма АРОЕ на гиполипидемическую эффективность терапии статинами [22].

Однако достоверной связи между генотипом АРОЕ и отдалённой клинической эффективностью статинов не было выявлено. Так,  в  исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) у 966 пациентов с инфарктом миокарда носительство аллелея АРОε4 сопровождалось 2-кратным увеличением смертности по сравнению с носительством аллелея ε2 (16 против 9 %, соответственно, относительный риск 1,8); но на фоне терапии симвастатином снижение риска смертности у носителей аллелея ε4 составило ОР = 0,33 в сравнении с носителями других аллелей (ОР = 0,66), что объяснялось наличием дополнительных плеотропных эффектов статинов [23]. Результаты Роттердамского исследования у 8 000 пациентов и исследования REGRESS у 815 мужчин не подтвердили фармакогенетического влияния АРОε2, ε3, ε4 на отдалённую эффективность статинов на сердечно-сосудистые конечные точки [8, 20].

Таким образом, полиморфизм АРОЕ является значимым предиктором липидснижающего ответа на статины: у носителей ε4 наблюдается самый низкий ответ, а у носителей ε2 — самый высокий ответ на применение статинов, что может использоваться в персонализированной медицине [24].

Фармакогенетика СЕТР

Белок переносящий эфиры холестерина (СЕТР) представляет собой гликопротеин, участвующий в переносе холестерина из периферических тканей обратно в печень, а также в переносе холестерина между липопротеидами высокой плотности (ЛПВП) и ЛПНП. Известно, что  эффект влияния статинов на уровень ЛПВП связан с воздействием на СЕТР, и данное влияние ассоциируется с благоприятным эффектом статинов на сердечно-сосудистые исходы. Полиморфизм CETP наиболее часто связан с геном TaqIB (rs708272), который регулирует концентрацию и активность СЕРТ [25]. Ген TaqIB может иметь 2 аллеля — В1 (дикий тип) и вариантный В2. Носительство вариантного аллеля В2 ассоциируется со снижением уровня и активности СЕТР (на 25 и 19,8 %, соответственно) и высоким уровнем ЛПВП [26]. Встречаемость аллеля В2 гена TaqIB наибольшая среди европейцев и китайцев (42 %) и наименьшая у афро-американцев (29 %) [26].

В ряде исследований изучалась ассоциация полиморфизма гена TaqIB СЕТР с уровнем ЛПВП и сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности ИБС. В метаанализе 13 исследований «случай–контроль» носительство аллеля В2 было ассоциировано с более низким риском развития инфаркта миокарда в сравнении с носителями В1 (ОР = 0,78), а в метаанализе 45 исследований показано, что носительство аллеля В1 ассоциируется с увеличением риска сердечнососудистых исходов (ОР = 1,15), что подтверждает протективное действие аллеля В2 в процессе атерогенеза благодаря высокому уровню ЛПВП [27, 28].

Изучение взаимосвязи между полиморфизмом гена TaqIB СЕТР и эффективностью статинов проводилось в нескольких исследованиях, но их результаты не однозначны. В небольшом исследовании у 217 пациентов с диабетом применение аторвастатина сопровождалось дозозависимым снижением активности СЕТР (на 18 % для дозы 10 мг и на 29 % для дозы 80 мг, р < 0,001) и более выраженным влиянием на липиды у носителей В1: увеличение уровня ЛПВП на 7,2 против 0,5 % у носителей В2 (р < 0,05) и снижение уровня триглицеридов на 39,7 против 18,4 % у носителей В2 (р = 0,08) [29]. В другом небольшом исследовании у 99 пациентов с гиперлипидемией терапия симвастатином в течение 6 мес. приводила к увеличению уровня ЛПВП у носителей В2 (на 14,1 против 1,3 % у носителей В1, р < 0,05) [30]. Аналогичные результаты более выраженного влияния на ЛПВП у носителей В2 отмечалось ещё в одном крупном исследовании у 2 531 пациентов с ИБС, что сопровождалось более значимым снижением сердечно-сосудистых исходов у носителей В2 (ОР = 0,62) в отличие от носителей В1 (ОР = 1,09) [31]. Кроме того, анализ смертности у пациентов с разными генотипами показал снижение частоты у носителей генотипа на 30 % (с 13,8 % без лечения статинами до 9,7 % на фоне лечения статинами), у носителей генотипа B1B2 — на 42 % (с 16,9 до 9,8 %, соответственно) и у носителей генотипа B2B2 — на 68 % (с 16,4 до 5,3 %).

Несмотря на такие результаты в отдельных исследованиях, в проведённом метаанализе 9 исследований (n = 1906) не было выявлено достоверных различий в выраженности липидснижающего эффекта статинов (на холестерин, триглицериды, ЛПНП и ЛПВП) у носителей аллеля В2 в сравнении с носителями В1 [32]. Отсутствие связи между полиморфизмом СЕТР и влиянием статинов на липиды возможно объясняется различиями между отдельными препаратами. Так, в проведённом систематическом анализе РКИ по сравнению эффекта влияния статинов на уровень ЛПВП, связанный с воздействием на уровень СЕТР, получены следующие результаты: повышение ЛПВП на 8,5 % для розувастатина, на 6,5 % — для правастатина, на 6,4 % – для симвастатина, на 5,5 % — для аторвастатина, и эффект не зависел от доз препаратов [33].

В нескольких клинических исследованиях изучалась роль полиморфизма гена TaqIB СЕТР с клинической и отдалённой эффективностью статинов. В исследовании REGRESS у 815 мужчин с ангиографически документированным коронарным атеросклерозом после проведения генотипирования по маркеру СЕТР было установлено, что применение правастатина в течение 2 лет не различалось по выраженности гиполипидемического эффекта в зависимости от полиморфизма СЕРТ, но у носителей B1 правастатин максимально тормозил прогрессирование коронарного атеросклероза, в отличие от носителей В2, у которых эффекта влияния выражено не было [34]. Кроме того, долгосрочные результаты исследования REGRESS-cohort (n = 812), продемонстрировали значительно более высокую 10-летнюю общую и сердечно-сосудистую смертность у мужчин носителей B2 (ОР = 1,30 и ОР = 1,53, соответственно, р < 0,04), по сравнению с носителями генотипа B1B1 [35]. Поэтому, несмотря на то что носители аллеля В2 имеют более низкий риск прогрессирования ИБС, на фоне лечения статинами первоначальное преимущество полиморфизма В2 нивелируется и большую выгоду от лечения получают пациенты с генотипом B1B1. В большом метаанализе, включающий 13 677 пациентов, также не было подтверждено взаимодействие между полиморфизмом СЕТР и терапией статинами на прогрессирование атеросклероза при ИБС [36].

Таким образом, несмотря на доказанную роль полиморфизма СЕТР в развитии атеросклероза, его влияние на гиполипидемическую и клиническую эффективность остаётся неочевидной.

Фармакогенетика HMG-CoA редуктазы HMG-CoA редуктаза (HMGCR) – это фермент, который катализирует биосинтез холестерина и играет значительную роль в гомеостазе холестерина. HMGCR является главной фармакологической мишенью действия статинов, и поэтому его ген представляется важным кандидатом для фармакогенетического анализа. Варианты гена HMGCR включают нуклеотид 12 (rs17244841) и нуклеотид 29 (rs17238540), вариантные аллели которых приводят к снижению активности фермента и изменяют ответ на терапию статинами [7]. В исследовании PRINCE (Pravastatin Inflammation/ CRP Evaluation), включавшем 1 143 пациентов (европейцев 88 %), у 649 проводилась терапия правастатином в дозе 40 мг/сут в течение 6 мес. и проводилась оценка 10 генов-кандидатов по эффективности статина [37]. Носители вариантного Т-аллеля нуклеотида 12 (rs17244841) на фоне терапии правастатином имели снижение общего холестерина меньшее на 22 % (32,8 против 42,0 мг/дл у носителей дикого генотипа АА, р = 0,001) и снижение уровня ЛПНП меньшее на 19 % (27,7 против 34,1 мг/дл у носителей дикого генотипа АА, р = 0,005). Аналогично у носителей вариантного G-аллеля нуклеотида 29 (rs17238540) на фоне терапии правастатином наблюдалось снижение общего холестерина меньшее на 22,3 % (32,5 против 41,8 мг/дл  у носителей дикого генотипа ТТ, р < 0,001) и снижение уровня ЛПНП меньшее на 19 % (27,6 против 34,0 мг/дл у носителей дикого генотипа ТТ, р = 0,003). Все эти изменения эффективности статинов имели отношение к европейской популяции. Было установлено, что полиморфизм обоих нуклеотидов гена HMG-CoA редуктазы имеет достоверную ассоциацию с динамикой уровня ЛПНП на фоне терапии статином (р = 0,008 и р = 0,02, соответственно). Необходимо отметить, что в рамках данного исследования также проводилась оценка связи полиморфизмов АРОЕ и СЕТР, не была установлена достоверная ассоциация между полиморфизмом АРОЕ и гиполипидемическим эффектом правастатина, но не получено значимой ассоциации с полиморфизмом СЕТР.

В исследовании GoDARTS у пациентов с диабетом и дислипидемией также проводилась  оценка гиполипидемического эффекта статинов в связи  с полиморфизмом нуклеотида 29 (rs17238540) гена HMGCR [38]. Встречаемость вариантного G-аллеля составила 3,3 %. Анализ показал, что 51 % носителей вариантного G-аллеля не смогли достичь целевого уровня ЛПНП в сравнении с 28 % неуспеха среди носителей дикого генотипа (ОР = 2,93, р = 0,0005);  у носителей вариантого аллеля отмечалось также на 13 % меньшее снижение общего холестерина и на 27 % меньшее снижение триглицеридов.

В исследовании CAP (Cholesterol and Pharmacogenetics study), включавшем 922 пациентов (65 % европейцев) с дислипидемией, проводили терапию симвастатином 40 мг/сут в течение 6 мес. [39]. Результаты выявили меньший гиполипидемический эффект симвастатина у носителей вариантного Т-аллеля нуклеотида 12 гена HMGCR: снижение ЛПНП 1,25 ммоль/л против 1,45 ммоль/л у носителей дикого генотипа (р = 0,01) и снижение уровня холестерина 1,33 ммоль/л (против 1,50 ммоль/л у носителей дикого генотипа АА (р = 0,03), причём недостаточный эффект отмечался только у афро-американской популяции пациентов.

В то же время, в другом крупном исследовании PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) у 2 700 пациентов, которые получали терапию правастатином, не было обнаружено никакой ассоциации между полиформизмом гена HMGCR (нуклеотид 29) и эффектом снижения ЛПНП, что вероятно было связано с очень низкой частотой носительства вариантного Т-аллеля (1,9 %) [39].

Фармакогенетика липопротеина А

Липопротеин А (LPA), который представляет ЛПНП-подобную молекулу. LPA ингибирует активацию трансформирующего фактора роста (TGF) и способствует росту атеросклеротических поражений сосудов, ингибирует связывание плазминогена с поверхностями эндотелиальных клеток, уменьшает активность тканевого активатора плазминогена и может выступать в качестве провоспалительного медиатора, усиливающего образование атеросклеротических бляшек. Ген rs10455872 (A>G) LPA является известным маркером ИБС, каротидного атеросклероза и ряда других сердечно-сосудистых заболеваний [40, 41] и связан со снижением липидснижающего эффекта статинов. Частота носительства вариантого G-аллеля среди европейцев составляет около 7 %.

Ограниченное число исследований посвящено изучению влияния полиморфизма гена rs10455872 LPA на гиполипидемическую эффективность статинов, однако значимость этого влияния считается доказанной. Изучение ассоциации гена rs10455872 LPA проводилось в крупном когортном исследовании Heart Protection Study, включавшем 18 705 пациентов на терапии симвастатином, которые были генотипированы по ряду генов-кандидатов, включая ген LPA [19]. Ассоциация с геном rs10455872 была выявлена по снижению ЛПНП: носительство G-аллеля дополнительно меньше снижало уровень ЛПНП на 3,15 % на каждый аллель.

В фармакогенетическом исследовании, объединившим данные 3 РКИ (CARDS, n = 1156; ASCOTgenotyping, n = 895; ASCOT-follow, n = 651, PROSPER genotyping, n = 5763), изучали ассоциацию ответа ЛПНП на терапию аторвастатином и полиморфизма гена rs10455872 LPA [42]. Был выявлен меньший ответ в снижении ЛПНП на терапию аторвастатином у носителей G-аллеля (снижение на 43 против 45 % у носителей А-аллеля), и данная ассоциация имела высокую достоверность (р = 6,13⋅10–9).

Аналогичные результаты были получены в исследовании JUPITER (Use of Statins in Prevention:  an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) у 6 989 пациентов европейской популяции, где у носителей G-аллеля на фоне терапии розувастатином отмечалась меньшая степень снижения ЛПНП на 6,8 % [43].

В крупном метаанализе (2013 г.), включавшем 30 467 пациентов, получавших лечение статинами, был проведён анализ ассоциации между полиморфизмом гена rs10455872 LPA и липидснижающим эффектом статинов [44]. Во-первых, установлена значимая ассоциация между полиморфизмом и уровнем ЛПНП (р = 1,36⋅10–5): для каждой копии G-аллеля уровень ЛПНП увеличивается на 0,11 ммоль/л, и каждая копия G-аллеля была связана с повышенным риском исходов ИБС – ОР = 1,39 (р = 6,76⋅10–4). Было установлено, что наличие G-аллеля в геноме rs10455872 связано с меньшим на 0,17 ммоль/л на каждую аллель снижением ЛПНП в ответ на лечение статинами, причём эта ассоциация имела высокую достоверность (р = 1,35⋅10–7). Кроме того, в зависимости от генотипа наблюдалось достоверное различие в частоте развития неблагоприятных исходов ИБС: 11 % – для генотипа A/A, 14,3 % – для генотипа A/G и 18 % – для генотипа G/G (р = 0,0023).

Таким образом, результаты отдельных исследований и метаанализ подтвердили наличие влияния полиморфизма гена LPA на снижение гиполипидемического эффекта статинов на уровень ЛПНП, причём независимо от вида препаратов.

Фармакогенетика ЛПНП-рецепторов

ЛПНП-рецептор играет решающую роль в катаболизме ЛПНП. Активность или экспрессия ЛПНП-рецепторов увеличивает количество рецепторов, связанных с клеточной мембраной, которые взаимодействуют с ЛПНП и усиливают клиренс этой фракции. Экспрессия ЛПНП-рецепторов опосредованно регулируется на фоне ингибирования фермента HMG-CoA редуктазы во время лечения статинами [45]. В ходе исследований фармакогенетики рецепторов ЛПНП изучалось 19 генов-кандидатов, из которых только для двух была получена достоверная ассоциация с липидснижающим эффектом статинов — rs1433099 и rs5925.

В исследовании PROSPER у 5 783 пожилых пациентов с ИБС, получавших терапию правастатином, изучали влияние 2 генов ЛПНП-рецептора — rs1433099 (C44857T) и rs2738466 (A44964G) на липидснижающий и клинический эффект [39]. Достоверная связь была получена для полиморфизма гена rs1433099: носительство T-аллеля C44857T показало значительно более низкий уровень ЛПНП (разница 2,7 % или 4,0 мг/дл между носителями TT и CC, p = 0,03), и разница также отмечалась по уровню общего холестерина (p = 0,03). Кроме того, у носителей генотипа ТТ отмечался более низкий риск сердечно-сосудистых исходов ИБС (ОР = 0,66) по сравнению с неносителями Т-аллеля. В отношении другого гена ассоциации получено не было. В ряде исследований по изучению роли полиморфизма гена rs5925 показано, что носительство AvaII имеет лучший липидснижающий эффект статинов у пациентов с семейной гиперхолестеринемией [45].

Фармакогенетика KIF6

Кинезин-подобный белок 6 (KIF6) участвует в переносе внутриклеточной молекулы в нескольких тканях, включая сосудистую систему [46]. Описан полиморфизм KIF6 по гену rs20455 (Trp719Arg). Результаты крупного фармакогенетического исследования «случай–контроль» с участием 17 000 случаев и 39 369 контролей европейской популяции, а также небольшого числа азиатов, афро-американцев, латиноамериканцев подтвердили, а также результаты метаанализа 23 исследований показали, что полиморфизм Trp719Arg имеет значимую связь с ИБС и инфарктом миокарда (увеличение на ≥2 % риска) [46, 47].

Метаанализ 8 проспективных исследований среди 77 400 европейцев также установил связь 719Arg с риском развития ИБС (ОР = 1,27, р < 0,001); однако в метаанализе из 7 исследований «случай–контроль» среди 65 200 разных этнических групп эта связь не была выявлена (OР = 1,02, р = 0,642), что выявляет межэтнические различия значимости полиморфизма Trp719Arg в развитии ИБС [48]. В рамках данного метаанализа был проведён дополнительный анализ для изучения влияния полиморфизма гена KIF6 на эффективность статинов. Была выявлена более высокая клиническая эффективность статинов у носителей аллеля 719Arg, что сопровождалось значимым снижением риска сердечно-сосудистых исходов и смертности (ОР = 0,60, р < 0,001) [48]. В ранее проведённом метаанализе, включавшем крупные исследования CARE, WOSCOPS, PROSPER, PROVE IT-TIMI22, также была показана роль аллеля Trp719 в клинической эффективности статинов, и число, необходимое для лечения, чтобы исключить одно событие ИБС (number needed to treat, NNT), варьировало от 10 до 20 для носителей 719Arg по сравнению с более 80 для неносителей [49].

Заключение 

Гиполипидемические и клинические эффекты статинов находятся под влиянием ряда генетических факторов, связанных с их фармакодинамическими мишенями (табл. 2).

Было проведено 8 крупных фармакогенетических исследований с общим размером выборки 46 089 пациентов для оценки ассоциаций с фармакогенетическими мишенями действия статинов, из них в 6 исследованиях изучалась связь с изменением ЛПНП и в 2 исследованиях – связь с отдалённой клинической эффективностью [50]. Эти исследования объединили гены-маркеры включая rs7412 APOE и rs10455872 в LPA в развитии липидснижающего эффекта статинов, а также ген SLCO1B1 транспортёра ОАТР, участвующего в развитии статин-индуцированной миопатии. В метаанализе крупных фармакогенетических исследований с участием более 40 000 пациентов, получавших статины, в результате оценки ассоциации большого ряда генов-маркеров было подтверждено достоверное влияние полиморфизмов АРОЕ и LPA на степень снижения ЛПНП на фоне терапии статинами [51], а в другом фармакогенетическом метаанализе, с участием 27 720 пациентов, получавших статины, подтверждена значимая роль полиморфизмов CETP на степень повышения ЛПВП при лечении статинами на 1,1 % или 0,046 ммоль/л для носителей одной копии вариантного аллеля [52].

По данным The Lipid Trialists Collaboration, при снижении ЛПНП на каждые 1 ммоль/л происходит значительное снижение риска неблагоприятных исходов ИБС на 21 % [1], а учитывая что полиморфизмы фармакодинамических мишеней могут снижать эффективность статинов на уровень ЛПНП в среднем до 0,1 ммоль/л, то можно ожидать уменьшение протективного клинического эффекта статинов на 2 %.

Таким образом, генотипирование по маркерам-предикторам фармакодинамической эффективности статинов, прежде всего снижению ЛПНП и улучшению сердечно-сосудистых исходов при лечении статинами, может представлять основу персонализированной медицины и решать вопросы, следует ли использовать статины или использовать в более низкой или более высокой дозе, принимая во внимание ожидаемые полезные и побочные эффекты.