phgenomicsФармакогенетика и фармакогеномикаPharmacogenetics and Pharmacogenomics2588-05272686-8849LLC "Izdatelstvo OKI"10.24411/2588-0527-2018-10001phgenomics-81Research ArticleФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPHARMACOGENETICS STUDYАссоциация полиморфизма гена CYP3A4*22 с безопасностью феназепама у пациентов с синдромом отмены алкоголяAssociations of CYP3A4*22 polymorphism with phenazepam's safety in patients with alcohol withdrawal syndromeИващенкоД. В.IvashchenkoD. V.dvi1991@yandex.ruТерещенкоО. В.TereshchenkoO. V.noemail@neicon.ruСмирновВ. В.SmirnovV. V.noemail@neicon.ruРыжиковаК. А.RyzhikovaK. A.noemail@neicon.ruСозаеваЖ. А.SozaevaZh. A.noemail@neicon.ruПименоваЮ. А.PimenovaYu. A.noemail@neicon.ruГришинаЕ. А.GrishinaE. A.noemail@neicon.ruЗастрожинМ. С.ZastrozhinM. S.noemail@neicon.ruСавченкоЛ. М.SavchenkoL. M.noemail@neicon.ruБрюнЕ. А.BryunE. A.noemail@neicon.ruСычёвД. А.SychevD. A.noemail@neicon.ruФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФРоссияFSBEI FPE RMACPE MOH RussiaRussian FederationФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФРоссияPirogov Russian National Research Medical University (RNRMU)Russian FederationФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияNRC Institute of Immunology FMBA of Russia; FSAEI HE I.M. Sechenov First MSMU MOH Russia (Sechenovskiy University)Russian FederationФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ; ГБУЗ «Московский научно-практический центр наркологии» ДЗМРоссияFSBEI FPE RMACPE MOH Russia; Moscow Research Practical Center of NarcologyRussian FederationФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФРоссияFSBEI FPE RMACPE MOH Russia; Moscow Research Practical Center of NarcologyRussian Federation20182203202002411Copyright © Иващенко Д.В., Терещенко О.В., Смирнов В.В., Рыжикова К.А., Созаева Ж.А., Пименова Ю.А., Гришина Е.А., Застрожин М.С., Савченко Л.М., Брюн Е.А., Сычёв Д.А., 20202020Иващенко Д.В., Терещенко О.В., Смирнов В.В., Рыжикова К.А., Созаева Ж.А., Пименова Ю.А., Гришина Е.А., Застрожин М.С., Савченко Л.М., Брюн Е.А., Сычёв Д.А.Ivashchenko D.V., Tereshchenko O.V., Smirnov V.V., Ryzhikova K.A., Sozaeva Z.A., Pimenova Y.A., Grishina E.A., Zastrozhin M.S., Savchenko L.M., Bryun E.A., Sychev D.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacogenetics-pharmacogenomics.ru/jour/article/view/81

Введение. Применение бензодиазепиновых транквилизаторов является общепринятым подходом к лечению синдрома отмены алкоголя (COA). Феназепам - основной бензодиазепин, применяемый для лечения СОА в России. Феназепам метаболи-зируется изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. Ассоциация полиморфизмов CYP3A4 с параметрами безопасности приёма феназепама у пациентов с СОА ранее не исследовалась. Материалы и методы. В исследование были включены 102 пациента мужского пола с диагнозом неосложнённого синдрома отмены алкоголя - СОА (F10.30 по МКБ-10). Динамическое наблюдение продолжалось 5 суток, в течение которых пациенты принимали феназепам. От каждого пациента было получено 5 мл венозной крови для определения носительства полиморфного варианта CYP3A4*22 (rs35599367). Для фенотипирования активности CYP3A4 измерялось отношение уровня 6-бета-гидроксикортизола к кортизолу в 10 мл утренней мочи, полученной от каждого пациента на 1-е и на 6-е сутки. Безопасность терапии оценивалась посредством шкалы UKU Side-Effects Rating Scale. Статистическая обработка осуществлялась в программе SPSS Statistics 21.0. Результаты. Группы участников были сопоставимы по демографическим, клиническим и анамнестическим параметрам. Анализ общего балла шкалы UKU и баллов подшкал психических нарушений и нарушений вегетативной системы, а также частоты и выраженности нежелательных побочных реакций не выявил значимых различий между носителями полиморфного и «дикого» вариантов CYP3A4*22. При оценке значений отношения 6-бета-гидроксикортизола к кортизолу в моче в динамике у носителей полиморфной аллели CYP3A4*22 наблюдалось увеличение активности CYP3A4 на уровне тенденции к достоверности (р = 0,051). Роль приёма индукторов изофермента CYP3A4 на данный факт была исключена. Заключение. В данном исследовании не была установлена ассоциация полиморфизма CYP3A4*22 с параметрами безопасности феназепама у пациентов с СОА. Динамика активности CYP3A4 между носителями полиморфного варианта CYP3A4*22 и носителями «дикого» генотипа не достигала статистической значимости.

Introduction. Benzodiazepine tranquilizers usage is the generally accepted approach to the alcohol withdrawal syndrome (AWS) treatment. The most common benzodiazepine for AWS therapy in Russia is phenazepam. This drug is metabolized by CYP3A4 and CYP3A5 enzymes. The correlation between CYP3A4 polymorphisms and phenazepam’s safety has not been previously investigated. Matherials and methods. 102 male patients with non-complicated AWS (F 10.3 by ICD-10) were involved into the study. For the 5 days of dynamic observation each participant of the study was prescribed phenazepam. To detect the CYP3A4*22 (rs35599367) polymorphism 5 ml of venous blood from each patient was collected. On the first and the sixth days of the study 10 ml of urine was obtained from each participant. The measurement of 6-beta-hydroxycortisol/cortisol ratio in the urine samples was used to define CYP3A4 activity. To evaluate the safety of therapy UKU Side-Effects Rating Scale was applied. Statistical analysis was performed with SPSS Statistics 21.0. Results. Participants in two groups were comparable in demographic, clinical and anamnestic parameters. Overall UKU rate, rates of Psychiatric and Autonomous nervous system UKU subscales and frequency and severity of side effects did not differ significantly between carriers of polymorphic and wild-type CYP3A4*22 variants. In CYP3A4*22 carriers was observed trend towards significance in increase of CYP3A4 activity (p = 0.051). However there were no statistically significant differences in CYP3A4 inducers prescription between CC-homozygous and T allele carriers. Conclusion. In this study the association between the CYP3A4*polymorphism and phenazepam’s safety in patients with AWS was not detected. The differences of CYP3A4 activity in CC carriers and T allele carriers did not achieve statistical significance.

фармакогенетикаCYP3A4CYP3A5феназепамсиндром отмены алкоголяpharmacogeneticsphenazepamCYP3A4CYP3A5alcohol withdrawal syndromeИсследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований в рамках научного проекта №18-315-00005.ReferencesHaefely W.E. Pharmacology of the Benzodiazepine Receptor. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci 1989, 238(5–6):294–301.Haefely W.E. Pharmacology of the Benzodiazepine Receptor. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci 1989, 238(5–6):294–301.Mckernan R.M., Rosahl T.W., Reynolds D.S., Sur C., Wafford K.A., Atack J.R. et al. Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor alpha1 subtype. Nat Neurosci 2000, 3(6):587–592.Mckernan R.M., Rosahl T.W., Reynolds D.S., Sur C., Wafford K.A., Atack J.R. et al. Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor alpha1 subtype. Nat Neurosci 2000, 3(6):587–592.Low K., Crestani F., Keist R., Benke D.,Brunig I., Benson J.A. et al. Molecular and neuronal substrate for the selective attenuation of anxiety. Science 2000, 290(5489):131–134.Low K., Crestani F., Keist R., Benke D.,Brunig I., Benson J.A. et al. Molecular and neuronal substrate for the selective attenuation of anxiety. Science 2000, 290(5489):131–134.Keist R., Mandelli M., Ohler H.M, Rudolph U.W.E. Molecular Targets for the Myorelaxant Action of Diazepam. Mol Pharmacol 2001, 59(3) 442–445.Keist R., Mandelli M., Ohler H.M, Rudolph U.W.E. Molecular Targets for the Myorelaxant Action of Diazepam. Mol Pharmacol 2001, 59(3) 442–445.Amato L., Minozzi S., Davoli M. Efficacy and safety of pharmacological interventions for the treatment of the Alcohol Withdrawal Syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2011, 15;(6).Amato L., Minozzi S., Davoli M. Efficacy and safety of pharmacological interventions for the treatment of the Alcohol Withdrawal Syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2011, 15;(6).Sachdeva A., Choudhary M., Chandra M. Alcohol withdrawal syndrome: Benzodiazepines and beyond. J Clin Diagnostic Res 2015. 9(9):VE01-VE07.Sachdeva A., Choudhary M., Chandra M. Alcohol withdrawal syndrome: Benzodiazepines and beyond. J Clin Diagnostic Res 2015. 9(9):VE01-VE07.Афанасьев В.В., подред. Алкогольный абстинентный синдром. СПб: «Интермедика», 2002. с. 336.Афанасьев В.В., подред. Алкогольный абстинентный синдром. СПб: «Интермедика», 2002. с. 336.Ладыженский М.Я., Городничев А.В., Костюкова Е.Г. Бензодиазепиновые анксиолитики: востребованы ли они сегодня? Современная терапия психических расстройств 2014, 2: 20–25.Ладыженский М.Я., Городничев А.В., Костюкова Е.Г. Бензодиазепиновые анксиолитики: востребованы ли они сегодня? Современная терапия психических расстройств 2014, 2: 20–25.Осадший Ю.Ю., Вобленко Р.А., Арчаков Д.С., Тараканова Е.А. Место бензодиазепинов в современной терапии психических расстройств (обзор доказательных исследований). Современнаятерапияпсихическихрасстройств 2016, 1:2–10.Осадший Ю.Ю., Вобленко Р.А., Арчаков Д.С., Тараканова Е.А. Место бензодиазепинов в современной терапии психических расстройств (обзор доказательных исследований). Современнаятерапияпсихическихрасстройств 2016, 1:2–10.Lu X.M., Zhu J.P., Zhou X.M. The effect of benzodiazepines on insomnia in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a metaanalysis of treatment efficacy and safety. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016, 11:675–685.Lu X.M., Zhu J.P., Zhou X.M. The effect of benzodiazepines on insomnia in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a metaanalysis of treatment efficacy and safety. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016, 11:675–685.Maskell P.D., De Paoli G., Seetohul L., Pounder D.J. Phenazepam: The drug that came in from the cold. J Forensic Leg Med 2012, 19(3):122–125.Maskell P.D., De Paoli G., Seetohul L., Pounder D.J. Phenazepam: The drug that came in from the cold. J Forensic Leg Med 2012, 19(3):122–125.Ivashchenko D.V., Rudik A.V., Poloznikov A.A., Nikulin S.V., Smirnov V.V., Tonevitsky A.G. et al. Which cytochrome P-450 metabolizes phenazepam? Step by step in silico, in vitro, and in vivo studies. Drug Metab Pers Ther. 2018, 33(2):65–73.Ivashchenko D.V., Rudik A.V., Poloznikov A.A., Nikulin S.V., Smirnov V.V., Tonevitsky A.G. et al. Which cytochrome P-450 metabolizes phenazepam? Step by step in silico, in vitro, and in vivo studies. Drug Metab Pers Ther. 2018, 33(2):65–73.Lamba J., Hebert J.M., Schuetz E.G., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for CYP3A5. Pharmacogenet Genomics 2012, 22(7):555–558.Lamba J., Hebert J.M., Schuetz E.G., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for CYP3A5. Pharmacogenet Genomics 2012, 22(7):555–558.Fukasawa T., Suzuki A., Otani K. Effects of genetic polymorphism of cytochrome P-450 enzymes on the pharmacokinetics of benzodiazepines. J Clin Pharm Ther 2007, 32(4):333–341.Fukasawa T., Suzuki A., Otani K. Effects of genetic polymorphism of cytochrome P-450 enzymes on the pharmacokinetics of benzodiazepines. J Clin Pharm Ther 2007, 32(4):333–341.Kuehl P., Zhang J., Lin Y., Lamba J., Assem M., Schuetz J. et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat genet 2001, 27(4):383–391.Kuehl P., Zhang J., Lin Y., Lamba J., Assem M., Schuetz J. et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat genet 2001, 27(4):383–391.Werk A.N., Cascorbi I. Functional gene variants of CYP3A4. Clin pharmacol ther 2014, 96(3):340–348.Werk A.N., Cascorbi I. Functional gene variants of CYP3A4. Clin pharmacol ther 2014, 96(3):340–348.Zanger U.M., Schwab M. Cytochrome P-450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther 2013, 1(138):103–141.Zanger U.M., Schwab M. Cytochrome P-450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther 2013, 1(138):103–141.Miao J., Jin Y., Marunde R.L., Kim S., Quinney S., Radovich M. et al. Association of genotypes of the CYP3A cluster with midazolam disposition in vivo. Pharmacogenomics J 2009, 9(5):319–326.Miao J., Jin Y., Marunde R.L., Kim S., Quinney S., Radovich M. et al. Association of genotypes of the CYP3A cluster with midazolam disposition in vivo. Pharmacogenomics J 2009, 9(5):319–326.He P., Court M., Greenblatt D., Vonmotke L. Genotype-phenotype associations of cytochrome P-450 3A4 and 3A5 polymorphism with midazolam clearance in vivo. Clin Pharmacol Ther 2005, 77(5):373–387.He P., Court M., Greenblatt D., Vonmotke L. Genotype-phenotype associations of cytochrome P-450 3A4 and 3A5 polymorphism with midazolam clearance in vivo. Clin Pharmacol Ther 2005, 77(5):373–387.de Jonge H., Elens L., de Loor H., van Schaik R.H., Kuypers D.R.J. The CYP3A4*22 C>T single nucleotide polymorphism is associated with reduced midazolam and tacrolimus clearance in stable renal allograft recipients. Pharmacogenomics J 2015, 15(2):144–152.de Jonge H., Elens L., de Loor H., van Schaik R.H., Kuypers D.R.J. The CYP3A4*22 C>T single nucleotide polymorphism is associated with reduced midazolam and tacrolimus clearance in stable renal allograft recipients. Pharmacogenomics J 2015, 15(2):144–152.Floyd M.D., Gervasini G., Masica A.L., Mayo G., George A.L., Bhat K. et al. Genotype-phenotype associations for common CYP3A4 and CYP3A5 variants in the basal and induced metabolism of midazolam in Europeanand African-American men and women. Pharmacogenetics 2003, 13(10):595–606.Floyd M.D., Gervasini G., Masica A.L., Mayo G., George A.L., Bhat K. et al. Genotype-phenotype associations for common CYP3A4 and CYP3A5 variants in the basal and induced metabolism of midazolam in Europeanand African-American men and women. Pharmacogenetics 2003, 13(10):595–606.Иващенко Д.В., Рыжикова К.А., Созаева Ж.А., Застрожин М.С., Гришина Е.А., Агузаров А.Д. исоавт. Изучение ассоциации полиморфизма гена CYP3A5 rs776746 с безопасностью феназепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя. Наркология 2017, 3(181): 36–47.Иващенко Д.В., Рыжикова К.А., Созаева Ж.А., Застрожин М.С., Гришина Е.А., Агузаров А.Д. исоавт. Изучение ассоциации полиморфизма гена CYP3A5 rs776746 с безопасностью феназепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя. Наркология 2017, 3(181): 36–47.Elens L., van Gelder T., Hesselink D.A., Haufroid V., van Schaik R. CYP3A4 variant allele for personalizing pharmacotherapy. Pharmacogenomics 2013, 14(1):47–62.Elens L., van Gelder T., Hesselink D.A., Haufroid V., van Schaik R. CYP3A4 variant allele for personalizing pharmacotherapy. Pharmacogenomics 2013, 14(1):47–62.Wang D., Guo Y., Wrighton S.A., Cooke G.E., Sadee W. Intronic polymorphism in CYP3A4 affects hepatic expression and response to statin drugs. Pharmacogenomics J 2011, 11(4):274–286.Wang D., Guo Y., Wrighton S.A., Cooke G.E., Sadee W. Intronic polymorphism in CYP3A4 affects hepatic expression and response to statin drugs. Pharmacogenomics J 2011, 11(4):274–286.Okubo M., Murayama N., Shimizu M., Shimada T., Guengerich F.P., Yamazaki H. The CYP3A4 intron 6 >T polymorphism (CYP3A4*22) is associated with reduced CYP3A4 protein level and function in human liver microsomes. J Toxicol Sci 2013, 38 (3):349–354.Okubo M., Murayama N., Shimizu M., Shimada T., Guengerich F.P., Yamazaki H. The CYP3A4 intron 6 >T polymorphism (CYP3A4*22) is associated with reduced CYP3A4 protein level and function in human liver microsomes. J Toxicol Sci 2013, 38 (3):349–354.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.