Девальд Инесса Валерьевна — д. м. н., профессор кафедры терапии ИДПО ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет»; доцент кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии ФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет»
Челябинск
Inessa V. Devald — Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Therapy, Institute of Additional Professional Education, South Ural State Medical University; Associate Professor, Department of Microbiology, Immunology, and General Biology, Chelyabinsk State University
Chelyabinsk
Мысливцова Кристина Юрьевна — старший лаборант кафедры терапии ИДПО
Челябинск
Kristina Yu. Myslivtsova — Senior laboratory assistant of the Department of Therapy Institute of Additional Professional Education
Chelyabinsk
Лила Александр Михайлович — д. м. н., член-корр. РАН, профессор, директор ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой»; заведующий кафедрой ревматологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»
Москва
Alexander M. Lila — Dr. Sci. (Med), Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Professor, Director Nasonova Rheumatology Research Institute; Head of the Department of Rheumatology Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Moscow
Ходус Елена Андреевна — к. м. н., врач-ревматолог
Челябинск
Elena A. Khodus — Cand. Sci. (Med), Rheumatologist
Chelyabinsk
Хромова Елена Борисовна — к. б. н., руководитель регистра доноров
Санкт-Петербург
Elena B. Khromova — Cand. Sci. (Biology), Head of the donor register Chelyabinsk State University
St. Petersburg
Актуальность. Согласно российским и европейским клиническим рекомендациям, метотрексат (МТ) применяется для стартовой терапии ревматоидного артрита (РА), под регулярным врачебным и лабораторным контролем с целью предотвращения нежелательных побочных реакций (НПР). Частота НПР МТ достигает 72,9 %, преобладают желудочно-кишечные реакции (20–30 %), гепатотоксичность (10–15 %) и гематологические нарушения (5–10 %). Гепатотоксичность требует длительного мониторинга функции печени по рекомендациям DILIN, а пульмонологические осложнения (1–2 %) — немедленного прекращения терапии. Полиморфизмы генов метаболизма МТ (ABCB1, SLC19A1, FPGS, GGH, ATIC, MTHFR, DHFR), изменяя его фармакокинетику и фармакодинамику, определяют индивидуальную переносимость препарата. Фармакогенетическое тестирование позволяет разработать персонализированные подходы к терапии РА, снижая риск отмены МТ и перехода на дорогостоящие биологические препараты.
Цель. Разработать фармакогенетическую модель прогнозирования риска развития НПР МТ у пациентов с РА на основе полиморфизмов генов ключевых белков, участвующих в метаболизме фармпрепарата.
Методы. В исследование включено 294 пациента с достоверным диагнозом РА, получавшие МТ в режиме монотерапии на протяжении 6 месяцев. Изучались взаимосвязи между однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) девяти генов, участвующих в метаболизме и транспорте МТ (ABCB1, ADA, AMPD1, ATIC, FPGS, GGH, ITPA, MTHFR, SLC19A1) и развитием НПР. Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием наборов отечественного производства. Комплексный статистический анализ выполнялся методом снижения многофакторной размерности (MDR) с применением 10-кратной перекрёстной проверки, оценки чувствительности и специфичности, а также энтропийного анализа для выявления эпистатических взаимодействий генов.
Результаты. НПР зарегистрированы у 82 пациентов (27,9 %), преимущественно гепатотоксичность (17 %). Первичные автоматические модели с участием 1–3 генов показали низкую надёжность, тогда как информационно-ориентированные модели, учитывающие биологическую роль генов, продемонстрировали высокую прогностическую ценность. Оптимальными оказались пятигенная и шестигенная модели, включающие полиморфизмы систем транспорта (SLC19A1, ABCB1), полиглютамации (GGH, FPGS) и аденозинового пути (ATIC) с максимальной чувствительностью 91,5 % и специфичностью 69,3 %.
Заключение. Совместный анализ полиморфизмов генов, участвующих в транспорте и метаболизме МТ, позволяет значительно повысить точность прогноза его переносимости у пациентов с РА. Наибольшую диагностическую значимость показала шестигенная модель, объединяющая гены SLC19A1, ABCB1, GGH, FPGS и ATIC. Разработанное прогностическое правило «если — то» обеспечивает персонифицированный подход к терапии и может быть использовано в клинической практике для прогнозирования риска НПР на МТ.
Background. According to Russian and European clinical guidelines, methotrexate (MTX) is used for initial therapy of rheumatoid arthritis (RA), under regular medical and laboratory monitoring to prevent adverse reactions (AE). The incidence of AEs in MT reaches 72.9 %, with gastrointestinal reactions (20–30 %), hepatotoxicity (10–15 %), and hematological disorders (5–10 %) predominating. Hepatotoxicity requires long-term monitoring of liver function according to DILIN recommendations, while pulmonary complications (1–2 %) require immediate discontinuation of therapy. Polymorphisms of MT metabolism genes (ABCB1, SLC19A1, FPGS, GGH, ATIC, MTHFR, DHFR), by altering its pharmacokinetics and pharmacodynamics, determine individual tolerability of the drug. Pharmacogenetic testing enables the development of personalized approaches to RA therapy, reducing the risk of MT discontinuation and switching to expensive biologics.
Objective. To develop a pharmacogenetic model for predicting the risk of developing PD MT in patients with RA based on gene polymorphisms of key proteins involved in methotrexate metabolism.
Methods. The study included 294 patients with a confirmed diagnosis of RA who received MT monotherapy for 6 months. The associations between single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of nine genes involved in MT metabolism and transport (ABCB1, ADA, AMPD1, ATIC, FPGS, GGH, ITPA, MTHFR, SLC19A1) and the development of PD were studied. Genotyping was performed by polymerase chain reaction (PCR) using domestically produced kits. A comprehensive statistical analysis was performed using multivariate dimensionality reduction (MDR) with 10-fold cross-validation, sensitivity and specificity assessment, and entropy analysis to identify epistatic gene interactions.
Results. PDs were recorded in 82 patients (27.9 %), primarily hepatotoxicity (17 %). Primary automated models involving 1–3 genes demonstrated low reliability, while data-driven models considering the biological role of genes demonstrated high predictive value. Five-gene and six-gene models, including polymorphisms of the transport systems (SLC19A1, ABCB1), polyglutamation (GGH, FPGS), and adenosine pathway (ATIC), proved optimal, with a maximum sensitivity of 91.5 % and specificity of 69.3 %.
Conclusion. A combined analysis of gene polymorphisms involved in MT transport and metabolism significantly improves the accuracy of predicting MT tolerance in patients with RA. A six-gene model combining the SLC19A1, ABCB1, GGH, FPGS, and ATIC genes demonstrated the greatest diagnostic value. The developed "if — then" predictive rule enables a personalized approach to therapy and can be used in clinical practice to predict the risk of MT-related PD.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.