Иванова Диана Александровна — д. м. н., учёный секретарь, врач-фтизиатр, врач-терапевт Городского клинико-диагностического центра; профессор кафедры фтизиатрии
Diana A. Ivanova — Dr. Sci. (Med.), Academic Secretary, TB Specialist, and General Practitioner at the City Clinical and Diagnostic Center; Professor, Department of Phthisiology
Юровская Екатерина Игоревна — врач-фтизиатр диспансерного фтизиатрического отделения филиала по СЗАО
Ekaterina I. Yurovskaya — Phthisiologist, Dispensary Phthisiology Department, North-West Administrative Okrug Branch
Галкина Ксения Юрьевна — к. б. н., ведущий научный сотрудник отдела проблем лабораторной диагностики туберкулёза и патоморфологии
Ksenia Yu. Galkina — Cand. Sci. (Biol.), Leading Researcher, Department of Laboratory Diagnostics of Tuberculosis and Pathomorphology
Актуальность. Лечение больных туберкулёзом (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) возбудителя часто осложняется нежелательными реакциями (НР) с вынужденной отменой препаратов, его эффективность далека от целевых показателей и зависит от ряда факторов, в том числе генетических особенностей пациента. Фармакогенетические маркеры МЛУ-ТБ не изучены. Ожидается, что их выявление позволит улучшить результаты лечения на основе персонализированного подхода.
Цель. Определить фармакогенетические маркеры, связанные с эффективностью и безопасностью лечения больных туберкулёзом с МЛУ возбудителя.
Материалы и методы. В проспективное когортное исследование включено 40 пациентов больных с МЛУ-туберкулёзом без ВИЧ-инфекции, получавших терапию по режимам с включением бедаквилина, линезолида и фторхинолона в 2023-2024 гг. У всех пациентов однократно независимо от сроков терапии, осуществляли забор 3-5 мл венозной крови. Методом ПЦР в реальном времени определяли наличие однонуклеотидных полиморфизмов генов цитохромов (CYP3A4, CYP3A5), Р-гликопротеина (ABCB1), мембранного АТФ-связывающего кассетного транспортера (ABCG2), транспортера органических анионов (SLCO1B1), отобранных на основе анализа литературы и данных онлайн-базы знаний PharmGKB. Оценивали их взаимосвязь с показателями эффективности и безопасности лечения с помощью одномерного анализа, с расчётом отношения шансов (ОШ) и его 95% доверительного интервала (95%ДИ).
Результаты. Определены целевые полиморфизмы генов: SLCO1B1 (rs4149056, у 25,8 %), ABCB1 (rs1045642 — у 75,0 %, rs2032582 — 72,2 %, rs1128503 — 77,8 %), ABCG2 (rs2231142 — у 24,3 %), CYP3A4 (rs2740574 — у 8,1 %), CYP3A5 (rs776746 — у 10,8 %). Эффективность лечения по критерию прекращения бактериовыделения составила 89,3 % (95 %ДИ 72,0-97,1 %); частота НР — 70% (95 %ДИ 54,5-82,0 %), преобладали нейротоксические реакции (у 11 из 40 больных, 27,5 %). Генотипы АА гена CYP3A5 rs776746 и АА гена ABCG2 rs2231142 ассоциировались с минимальной частотой прекращения бактериовыделения: соответственно у 33 и 0 % лиц с каждым вариантом по сравнению со 100 % у остальных, р < 0,01, ОШ 0,021 (95%ДИ 0,001-0,77) и 0,083 (95 % ДИ 0,01-0,98). Риск нейротоксических реакций был выше при наличии «дикого» варианта (генотип GG) гена ABCB1 rs2032582 (55,6 против 16,0 % у больных с аллельными полиморфизмами, р = 0,034, ОШ 6,3, 95%ДИ 1,2-33,3); гастроинтестинальных реакций — при наличии генотипа ТТ гена ABCB1 rs1128503 (50,0 против 10,0 %, р = 0,045, ОШ = 9,0, 95%ДИ 1,22-66,2 %).
Заключение. Выявлены полиморфизмы генов CYP3A5 (rs776746, генотип АА) и ABCG2 (rs2231142, генотип АА), связанные с неблагоприятными результатами лечения больных МЛУ-ТБ. Определены генетические предикторы нейротоксических и гастроинтестинальных реакций при лечении больных с МЛУ возбудителя.
Relevance. The treatment of patients with multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) is often complicated by adverse drug reactions (ADRs) necessitating drug discontinuation. Its effectiveness falls short of target indicators and depends on a number of factors, including the patient's genetic profile. Pharmacogenetic markers for MDR-TB remain unstudied; their identification is expected to improve treatment outcomes through a personalized approach.
Objective. To determine pharmacogenetic markers associated with the efficacy and safety of treatment in patients with multidrug-resistant tuberculosis.
Materials and methods. A prospective cohort study included 40 patients with MDR-TB without HIV infection, receiving therapy with regimens containing bedaquiline, linezolid, and a fluoroquinolone in 2023-2024. A single 3-5 ml venous blood sample was collected from all patients irrespective of treatment duration. The presence of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in cytochrome genes (CYP3A4, CYP3A5), P-glycoprotein (ABCB1), ATP-binding cassette transporter (ABCG2), and organic anion transporter (SLCO1B1) was determined using real-time PCR. These genes were selected based on literature and PharmGKB database analysis. Their association with treatment efficacy and safety parameters was assessed using univariate analysis, calculating odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (95% CI).
Results. The following target polymorphisms were identified: SLCO1B1 (rs4149056, in 25.8%), ABCB1 (rs1045642 — in 75.0 %, rs2032582 — 72.2 %, rs1128503 — 77.8 %), ABCG2 (rs2231142 — in 24.3 %), CYP3A4 (rs2740574 — in 8.1 %), CYP3A5 (rs776746 — in 10.8 %). Treatment efficacy based on the criterion of sputum culture conversion was 89.3% (95% CI 72.0-97.1 %); the incidence of ADRs was 70 % (95 % CI 54.5-82.0 %), with neurotoxic reactions predominating (in 11 of 40 patients, 27.5 %). The CYP3A5 rs776746 AA genotype and the ABCG2 rs2231142 AA genotype were associated with the lowest rates of sputum culture conversion: 33 % and 0 % of individuals with each variant, respectively, compared to 100% in others, p < 0.01, OR 0.021 (95 % CI 0.001-0.77) and 0.083 (95 % CI 0.01-0.98). The risk of neurotoxic reactions was higher in the presence of the wild-type GG genotype of the ABCB1 rs2032582 gene (55.6 % vs. 16.0 % in patients with allelic polymorphisms, p = 0.034, OR 6.3, 95 % CI 1.2-33.3); the risk of gastrointestinal reactions was higher with the TT genotype of the ABCB1 rs1128503 gene (50.0 % vs. 10.0%, p = 0.045, OR = 9.0, 95 % CI 1.22-66.2).
Conclusion. Polymorphisms in the CYP3A5 (rs776746, genotype AA) and ABCG2 (rs2231142, genotype AA) genes associated with unfavorable treatment outcomes in MDR-TB patients were identified. Genetic predictors of neurotoxic and gastrointestinal reactions during the treatment of patients with multidrugresistant pathogen were determined.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.