phgenomicsФармакогенетика и фармакогеномикаPharmacogenetics and Pharmacogenomics2588-05272686-8849LLC "Izdatelstvo OKI"10.37489/2588-0527-2025-3-27-33MKSMNCphgenomics-338Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКАCLINICAL PHARMACOGENETICSФармакогенетические аспекты назначения дабигатрана для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у больных после ортопедических операций: клинические случаиPharmacogenetic aspects of dabigatran administration for the prevention of venous thromboembolic complications in patients after orthopedic surgery: clinical caseshttps://orcid.org/0000-0002-4496-3680СычевД. А.SychevD. A.

Сычев Дмитрий Алексеевич — д. м. н., профессор, профессор РАН, академик РАН, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии имени Б.Е. Вотчала,

Москва.

Dmitry A. Sychev — PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Professor of the Russian Academy of Sciences, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after B.E. Votchal,

Moscow.

dimasychev@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4737-7695ШелеховаТ. В.ShelekhovaT. V.

Шелехова Татьяна Владимировна — д. м. н., профессор, зав. кафедрой профпатологии, гематологии и клинической фармакологии,

Саратов.

Tatyana V. Shelekhova — PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Occupational Pathology, Hematology, and Clinical Pharmacology,

Saratov.

https://orcid.org/0000-0003-4742-0881ЛевановА. Н.LevanovA. N.

Леванов Александр Николаевич— ассистент кафедры профпатологии, гематологии и клинической фармакологии,

Саратов.

Alexander N. Levanov — assistant at the Department of Occupational Pathology, Hematology, and Clinical Pharmacology,

Saratov.

lewanowan@mail.ruФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»РоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского»РоссияV.I. Razumovsky Saratov State Medical UniversityRussian Federation202530092025032733Copyright © Сычев Д.А., Шелехова Т.В., Леванов А.Н., 20262026Сычев Д.А., Шелехова Т.В., Леванов А.Н.Sychev D.A., Shelekhova T.V., Levanov A.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacogenetics-pharmacogenomics.ru/jour/article/view/338Введение

Введение. Эффективность и безопасность дабигатрана для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью, которая частично обусловлена фармакогенетическими факторами.

Цель

Цель. Оценить влияние полиморфизмов генов ABCB1 (rs1045642, rs4148738) и CES1 (rs2244613) на фармакокинетику дабигатрана и клинические исходы у пациентов после ортопедических операций.

Методы

Методы. В исследование были включены 60 пациентов, получавших дабигатрана этексилат (220 мг/сут) после тотального эндопротезирования коленного сустава. Генотипирование проводили методом ПЦР в реальном времени, концентрацию дабигатрана в плазме определяли методом ВЭЖХ-МС/МС. Оценивали клинические исходы (ВТЭО, кровотечения).

Результаты

Результаты. Генотип ABCB1 3435TT был ассоциирован с более высокой концентрацией дабигатрана и повышенным риском кровотечений, в то время как генотип CES1 rs2244613 CC коррелировал с более низкой концентрацией и повышенным тромботическим риском. Комбинация генотипов ABCB1 (CC и TT) и CES1 (AA) продемонстрировала оптимальную эффективность и безопасность. Гетерозиготное носительство всех трёх полиморфизмов имело непредсказуемый эффект. Описан случай тяжелого кровотечения, связанного с лекарственным взаимодействием.

Вывод

Вывод. Полиморфизмы генов ABCB1 и CES1 значимо влияют на экспозицию дабигатрана и риск осложнений. Предиктивное генетическое тести- рование может способствовать персонализации антикоагулянтной терапии для повышения её безопасности и эффективности у послеоперационных пациентов.

Background

Background. The effectiveness and safety of dabigatran for venous thromboembolism (VTE) prophylaxis show significant interindividual variability, partially attributed to pharmacogenetic factors.

Objective

Objective. To evaluate the influence of ABCB1 (rs1045642, rs4148738) and CES1 (rs2244613) gene polymorphisms on dabigatran pharmacokinetics and clinical outcomes in patients after orthopedic surgery.

Methods

Methods. The study included 60 patients who received dabigatran etexilate (220 mg/day) after total knee arthroplasty. Genotyping was performed by real-time PCR, and dabigatran plasma concentrations were measured by HPLC-MS/MS. Clinical outcomes (VTE, bleeding) were monitored.

Results

Results. The ABCB1 3435TT genotype was associated with higher dabigatran concentrations and an increased bleeding risk, while the CES1 rs2244613 CC genotype correlated with lower concentrations and a higher thrombotic risk. A combination of ABCB1 (CC and TT) and CES1 (AA) genotypes demonstrated optimal efficacy and safety. Heterozygous carriage of all three polymorphisms had an unpredictable effect. A case of severe bleeding due to drug-drug interaction was described.

Conclusion

Conclusion. Genetic polymorphisms of ABCB1 and CES1 significantly influence dabigatran exposure and the risk of complications. Preemptive genotyping could personalize anticoagulant therapy to improve its safety and efficacy in post-operative patients.

дабигатранфармакогенетикаген ABCB1ген CES1венозные тромбоэмболические осложненияортопедическая хирургияперсонализированная медицинатерапевтический лекарственный мониторингdabigatranpharmacogeneticsABCB1 geneCES1 genevenous thromboembolismorthopedic surgerypersonalized medicinedrug monitoringРабота выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда, проект 16-15-00227 «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по приоритетным тематическим направлениям исследований».The work was carried out with the financial support of the Russian Science Foundation, project 16-15-00227 "Fundamental and exploratory research in priority research areas".ReferencesСеливерстов Е.И., Лобастов К.В., Илюхин Е.А., и др. Профи- лактика, диагностика и лечение тромбоза глубоких вен. Рекомендации российских экспертов. Флебология. 2023;17(3):152-296. [Seliverstov EI, Lobastov KV, Ilyukhin EA et al. Prevention, Diagnostics and Treatment of Deep Vein Thrombosis. Russian Experts Consensus. Flebologiya. 2023;17(3):152-296. (In Russ.)]. doi: 10.17116/flebo202317031152.Селиверстов Е.И., Лобастов К.В., Илюхин Е.А., и др. Профи- лактика, диагностика и лечение тромбоза глубоких вен. Рекомендации российских экспертов. Флебология. 2023;17(3):152-296. [Seliverstov EI, Lobastov KV, Ilyukhin EA et al. Prevention, Diagnostics and Treatment of Deep Vein Thrombosis. Russian Experts Consensus. Flebologiya. 2023;17(3):152-296. (In Russ.)]. doi: 10.17116/flebo202317031152.Weitz JI. New oral anticoagulants: a view from the laboratory. Am J Hematol. 2012 May;87 Suppl 1:S133-6. doi: 10.1002/ajh.23139.Weitz JI. New oral anticoagulants: a view from the laboratory. Am J Hematol. 2012 May;87 Suppl 1:S133-6. doi: 10.1002/ajh.23139.Weitz JI, Hudoba M, Massel D, Maraganore J, Hirsh J. Clot-bound thrombin is protected from inhibition by heparin-antithrombin III but is susceptible to inactivation by antithrombin III-independent inhibitors. J Clin Invest. 1990 Aug;86(2):385-91. doi: 10.1172/JCI114723.Weitz JI, Hudoba M, Massel D, Maraganore J, Hirsh J. Clot-bound thrombin is protected from inhibition by heparin-antithrombin III but is susceptible to inactivation by antithrombin III-independent inhibitors. J Clin Invest. 1990 Aug;86(2):385-91. doi: 10.1172/JCI114723.Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, et al. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch Intern Med. 2000 Mar 27;160(6):761-8. doi: 10.1001/archinte.160.6.761.Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, et al. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch Intern Med. 2000 Mar 27;160(6):761-8. doi: 10.1001/archinte.160.6.761.Lipets EN, Ataullakhanov FI. Global assays of hemostasis in the diagnostics of hypercoagulation and evaluation of thrombosis risk. Thromb J. 2015 Jan 23;13(1):4. doi: 10.1186/s12959-015-0038-0.Lipets EN, Ataullakhanov FI. Global assays of hemostasis in the diagnostics of hypercoagulation and evaluation of thrombosis risk. Thromb J. 2015 Jan 23;13(1):4. doi: 10.1186/s12959-015-0038-0.Шлык И.Ф. Информативность метода тромбодинамики в оценке состояния гемостаза у пациентов с ишемической болезнью сердца. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(2):48-54. [Shlyk IF. Informativeness of the thrombodynamic method in assessing the state of hemostasis in patients with coronary heart disease. Medical Herald of the South of Russia. 2019;10(2):48-54. (In Russ.)]. doi: 10.21886/2219-8075-2019-10-2-48-54.Шлык И.Ф. Информативность метода тромбодинамики в оценке состояния гемостаза у пациентов с ишемической болезнью сердца. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(2):48-54. [Shlyk IF. Informativeness of the thrombodynamic method in assessing the state of hemostasis in patients with coronary heart disease. Medical Herald of the South of Russia. 2019;10(2):48-54. (In Russ.)]. doi: 10.21886/2219-8075-2019-10-2-48-54.Игнатьев С.В., Лянгузов А.В., Парамонов И.В. Эффективность теста тромбодинамики при прогнозировании тромбоэмболических осложнений у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Онкогематология. 2024;19(3):243-50. [Ignatyev SV, Lyanguzov AV, Paramonov IV. Thrombodynamics test efficacy in predicting thromboembolic complications in patients with lymphoproliferative disorders. Onkogematologiya = Oncohematology. 2024;19(3):243-50. (In Russ.)]. doi: 10.21886/2219-8075-2019-10-2-48-54.Игнатьев С.В., Лянгузов А.В., Парамонов И.В. Эффективность теста тромбодинамики при прогнозировании тромбоэмболических осложнений у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Онкогематология. 2024;19(3):243-50. [Ignatyev SV, Lyanguzov AV, Paramonov IV. Thrombodynamics test efficacy in predicting thromboembolic complications in patients with lymphoproliferative disorders. Onkogematologiya = Oncohematology. 2024;19(3):243-50. (In Russ.)]. doi: 10.21886/2219-8075-2019-10-2-48-54.Bioanalytical Method Validation Guidance for Industry. Biopharmaceutics Contains Nonbinding Recommendations. 2018. https://www.fda.gov/files/drugs/published/Bioanalytical-Method-Validation-Guidance-for-Industry.pdfBioanalytical Method Validation Guidance for Industry. Biopharmaceutics Contains Nonbinding Recommendations. 2018. https://www.fda.gov/files/drugs/published/Bioanalytical-Method-Validation-Guidance-for-Industry.pdfGolemi I, Salazar Adum JP, Tafur A, Caprini J. Venous throm- boembolism prophylaxis using the Caprini score. Dis Mon. 2019 Aug;65(8):249-298. doi: 10.1016/j.disamonth.2018.12.005.Golemi I, Salazar Adum JP, Tafur A, Caprini J. Venous throm- boembolism prophylaxis using the Caprini score. Dis Mon. 2019 Aug;65(8):249-298. doi: 10.1016/j.disamonth.2018.12.005.Hayssen H, Cires-Drouet R, Englum B, et al. Systematic review of venous thromboembolism risk categories derived from Caprini score. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2022 Nov;10(6):1401-1409.e7. doi: 10.1016/j.jvsv.2022.05.003.Hayssen H, Cires-Drouet R, Englum B, et al. Systematic review of venous thromboembolism risk categories derived from Caprini score. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2022 Nov;10(6):1401-1409.e7. doi: 10.1016/j.jvsv.2022.05.003.Sychev DA, Levanov AN, Shelekhova TV, et al. The impact of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) and CES1 (rs2244613) gene polymorphisms on dabigatran equilibrium peak concentration in patients after total knee arthroplasty. Pharmgenomics Pers Med. 2018 Jul 25;11:127-137. doi: 10.2147/PGPM.S169277.Sychev DA, Levanov AN, Shelekhova TV, et al. The impact of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) and CES1 (rs2244613) gene polymorphisms on dabigatran equilibrium peak concentration in patients after total knee arthroplasty. Pharmgenomics Pers Med. 2018 Jul 25;11:127-137. doi: 10.2147/PGPM.S169277.Абдуллаев Ш.П., Мирзаев К.Б., Бочков П.О., и др. Влияние носительства минорной аллели rs2244613 гена CES1 на профиль безопасности дабигатрана этексилата: мета-анализ. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2020;16(5):699-705. [Abdullaev SP, Mirzaev KB, Bochkov PO, et al. The CES1 Gene rs2244613 Minor Allele Impact on the Safety Profile of Dabigatran Etexilate: Meta-Analysis. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2020;16(5):699-705. (In Russ.)]. doi: 10.20996/1819-6446-2020-10-09.Абдуллаев Ш.П., Мирзаев К.Б., Бочков П.О., и др. Влияние носительства минорной аллели rs2244613 гена CES1 на профиль безопасности дабигатрана этексилата: мета-анализ. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2020;16(5):699-705. [Abdullaev SP, Mirzaev KB, Bochkov PO, et al. The CES1 Gene rs2244613 Minor Allele Impact on the Safety Profile of Dabigatran Etexilate: Meta-Analysis. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2020;16(5):699-705. (In Russ.)]. doi: 10.20996/1819-6446-2020-10-09.Seelig A. P-Glycoprotein: One Mechanism, Many Tasks and the Consequences for Pharmacotherapy of Cancers. Front Oncol. 2020 Oct 26;10:576559. doi: 10.3389/fonc.2020.576559.Seelig A. P-Glycoprotein: One Mechanism, Many Tasks and the Consequences for Pharmacotherapy of Cancers. Front Oncol. 2020 Oct 26;10:576559. doi: 10.3389/fonc.2020.576559.Lalatović N, Ždralević M, Antunović T, Pantović S. Genetic polymorphisms in ABCB1 are correlated with the increased risk of atorvastatin- induced muscle side effects: a cross-sectional study. Sci Rep. 2023 Oct 19;13(1):17895. doi: 10.1038/s41598-023-44792-2.Lalatović N, Ždralević M, Antunović T, Pantović S. Genetic polymorphisms in ABCB1 are correlated with the increased risk of atorvastatin- induced muscle side effects: a cross-sectional study. Sci Rep. 2023 Oct 19;13(1):17895. doi: 10.1038/s41598-023-44792-2.Zhou Q, Ruan ZR, Yuan H, et al. ABCB1 gene polymorphisms, ABCB1 haplotypes and ABCG2 c.421c > A are determinants of inter-subject variability in rosuvastatin pharmacokinetics. Pharmazie. 2013 Feb;68(2): 129-34.Zhou Q, Ruan ZR, Yuan H, et al. ABCB1 gene polymorphisms, ABCB1 haplotypes and ABCG2 c.421c > A are determinants of inter-subject variability in rosuvastatin pharmacokinetics. Pharmazie. 2013 Feb;68(2): 129-34.Сычёв Д.А., Мирзаев К.Б., Атакулова С.Ш., и др. Влияние полиморфизмов генов ABCB1 (rs4148738) и CYP3A4*22 (rs35599367) на терапию блокатором медленных кальциевых каналов амлодипином у больных артериальной гипертензие. Фармакогенетика и фармакоге- номика. 2018;(1):31-37. [Suchev DA, Mirzaev KB, Atakulova SS, et al. The influence of ABCB1 (rs4148738) and CYP3A4*22 (rs35599367) gene polymorphisms on therapy with slow calcium channel blocker amlodipine in patients with essential arterial hypertension. Farmakogenetika i farmakogenomika. 2018;1:31-37. (In Russ.)]. doi: 10.24411/2588-0527-2018-10006.Сычёв Д.А., Мирзаев К.Б., Атакулова С.Ш., и др. Влияние полиморфизмов генов ABCB1 (rs4148738) и CYP3A4*22 (rs35599367) на терапию блокатором медленных кальциевых каналов амлодипином у больных артериальной гипертензие. Фармакогенетика и фармакоге- номика. 2018;(1):31-37. [Suchev DA, Mirzaev KB, Atakulova SS, et al. The influence of ABCB1 (rs4148738) and CYP3A4*22 (rs35599367) gene polymorphisms on therapy with slow calcium channel blocker amlodipine in patients with essential arterial hypertension. Farmakogenetika i farmakogenomika. 2018;1:31-37. (In Russ.)]. doi: 10.24411/2588-0527-2018-10006.Elewa SH, Osman MA, Essa EA, Sultan AA. Intestinal absorption pathways of lisinopril: Mechanistic investigations. Biopharm Drug Dispos. 2022 Dec;43(6):233-246. doi: 10.1002/bdd.2336.Elewa SH, Osman MA, Essa EA, Sultan AA. Intestinal absorption pathways of lisinopril: Mechanistic investigations. Biopharm Drug Dispos. 2022 Dec;43(6):233-246. doi: 10.1002/bdd.2336.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.