Владимир Андреевич Шалыгин, к. м. н., врач, врач –клинический фармаколог
кафедра клинической фармакологии и терапии имени академика Б.Е. Вотчала; приёмное отделение
Москва
Vladimir A. Shalygin, PhD, Cand. Sci. (Med), doctor, clinical pharmacologist
Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after Academician B. E. Votchal; emergency department
Moscow
Марина Ивановна Савельева, д. м. н., профессор, профессор кафедры
кафедра терапии имени Е.Н. Дормидонтова
Ярославль
Marina I. Savelyeva, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Professor of the Department
Department of Therapy named EN Dormidontov
Yaroslavl
Ирина Ивановна Синицина, д. м. н., доцент, профессор
кафедра клинической фармакологии и терапии имени академика Б.Е. Вотчала
Москва
Irina I. Sinitsina, PhD, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Professor
Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after Academician B. E. Votchal
Moscow
Екатерина Сергеевна Ильина, преподаватель
кафедра клинической фармакологии и терапии имени академика Б.Е. Вотчала
Москва
Ekaterina S. Ilyina, Lecturer
Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after Academician B. E. Votchal
Moscow
Марина Сергеевна Черняева, к. м. н., доцент, заведующий отделением
кафедра клинической фармакологии и терапии имени академика Б.Е. Вотчала; 5-е гериатрическое отделение
Москва
Marina S. Chernyaeva, PhD, Cand. Sci. (Med), Associate Professor, Head of the Department
Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after Academician B. E. Votchal; 5th Geriatric Department
Moscow
Дмитрий Алексеевич Сычев, д. м. н., профессор, профессор РАН, академик РАН, научный руководитель Центра, зав. кафедрой
Центр геномных исследований мирового уровня «Центр предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализированной терапии»; кафедра клинической фармакологии и терапии имени Б.Е. Вотчала
Москва
Dmitry A. Sychev, Dr. Sci. (Med.), Professor, Professor of the Russian Academy of Sciences, Academician of the Russian Academy of Sciences, Scientific Director of the Center, Head of the Department
World-Class Genomic Research Center “Center for Predictive Genetics, Pharmacogenetics and Personalized Therapy”; Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after B.E. Votchal
Moscow
По статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) второе место среди причин смерти от травм (исключая намеренные) занимают падения. Выявлена многофакторная структура развития падений, в которой выделяются внутренние (особенности организма) и внешние (факторы внешней среды), а также немодифицируемые и модифицируемые. К лекарственным средствам (модифицируемый фактор), повышающим риски падений, относят психотропные препараты (антидепрессанты, снотворные, антипсихотические, противосудорожные ЛС), наркотические анальгетики, гипогликемические ЛС, и препараты, применяемые для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (антиаритмические, диуретические, гипотензивные). Для многих из них дозировка может быть оптимизирована на основе фармакогенетических вариантов. Однако имеется лишь скудная эмпирическая информация о влиянии геномных вариаций на риск падений у пожилых людей и подчёркивается необходимость дальнейших молекулярных и клинических исследований.
Цель исследования. Оценить возможность предупреждения падений пожилых пациентов с коморбидной сердечно-сосудистой патологией путём оптимизации фармакотерапии на основе фармакогенетических показателей.
Материалы и методы. Изучены 172 истории болезни людей старше 65 лет с коморбидными сердечно-сосудистыми патологиями, проходящие лечение в многопрофильном стационаре города Москвы за период с 2017 по 2020 год. У всех из них проведён забор крови для проведения генотипирования по полиморфизмам CYP2D6*4, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP3A5*3, CYP3A4*22 методом полимеразной цепной реакции — ПЦР (real-time PCR). Все полученные данные проанализированы попарно с помощью таблиц сопряжённости, для определения статистической достоверности использовались методы — χ2 Пирсона и точный критерий Фишера. Проведена проверка распределения генотипов на соответствие уравнению Харди–Вайнберга. Для подтверждения полученных расчётов дополнительно проведено построение математических моделей с помощью логистических регрессий с пошаговым отбором фильтров. Достоверными считались значения p < 0,05.
Результаты. Проанализированы данные генотипирования в группах сравнения: 40 пациентов, перенёсших падение за последний год, и 132 пациента без падений. По результатам фармакогенетического исследования не выявлено значимой (статистически) разницы между пациентами из нашей выборки с падениями и без в анамнезе по полиморфизмам CYP2D6*4, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP3A5*3, CYP3A4*22 и фенотипам гена CYP2C19. Однако отмечен более широкий спектр полученных данных при оценке генотипов в подгруппах пациентов согласно принимаемой терапии и наличию сопутствующей патологии. Отмечено преобладание гетерозиготных и минорных генотипов (CT/TT) по CYP2С19*17 у упавших пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы в офтальмологической и пероральной формах одновременно (p = 0,05). Обнаружено преобладание гетерозиготного генотипа, характеризующегося как «промежуточный» метаболизатор, среди упавших пациентов в подгруппах, принимающих ацетилсалициловую кислоту в кишечнорастворимой оболочке по полиморфизму CYP2C19*2 (GA/AA) (p = 0,044), у принимающих ингаляционные глюкокортикоиды полиморфизма CYP2C19*17 (CT) (p = 0,047) и фенотипическим вариантам гена CYP2C19 (p = 0,029), у принимающих альфа-адреноблокаторы полиморфизма CYP3A5*3 (GA) (p = 0,026). У пациентов с падениями и сахарным диабетом (в качестве сопутствующего заболевания) в анамнезе преобладает гетерозиготный генотип (GA) по CYP3A5*3 (p = 0,006), что коррелирует (p = 0,01) с данными подгруппы пациентов, принимающих гипогликемическую терапию.
Заключение. Таким образом, более пристальное внимание к пациентам с гетерозиготным и минорным вариантами генотипов с целью профилактики падений весьма оправдано. Необходимо рассматривать возможность проведения анализа вероятности падений, обеспечить назначение препаратов в меньших дозах, по возможности, и более тщательный мониторинг состояния здоровья.
Objective. To evaluate the possibility of preventing falls in elderly patients with comorbid cardiovascular pathology by optimizing pharmacotherapy based on pharmacogenetic parameters.
Materials and methods. We studied 172 medical records of people over 65 years of age with comorbid cardiovascular pathologies undergoing treatment in a multidisciplinary hospital in Moscow for the period from 2017 to 2020. All of them underwent blood sampling for genotyping by polymorphisms CYP2D6*4, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP3A5*3, CYP3A4*22 by polymerase chain reaction — PCR (real-time PCR). All the data obtained were analyzed in pairs using conjugacy tables. To determine statistical reliability, Pearson's -2 methods and Fisher's exact criterion were used. The genotype distribution was checked for compliance with the Hardy–Weinberg equation. To confirm the calculations obtained, mathematical models were additionally constructed using logistic regressions with step-by-step filter selection. The values of p < 0.05 were considered reliable.
Results. The genotyping data was analyzed in comparison groups: 40 patients who had a fall in the last year, and 132 patients without falls. According to the results of the pharmacogenetic study, there was no significant (statistically) difference between patients from our sample with and without falls in the history of CYP2D6*4, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP3A5*3, CYP3A4*22 polymorphisms and CYP2C19 gene phenotypes. However, a wider range of data was obtained when assessing genotypes in subgroups of patients according to the therapy taken and the presence of concomitant pathology. The predominance of heterozygous and minor genotypes (CT/TT) according to CYP2C19*17 was noted in collapsed patients taking beta-blockers in ophthalmic and oral forms simultaneously (p = 0.05). A predominance of the heterozygous genotype, characterized as an "intermediate" metabolizer, was found among the fallen patients in the subgroups taking enteric acetylsalicylic acid according to the CYP2C19*2 (GA/AA) polymorphism (p = 0.044), in those taking inhaled glucocorticoids of the CYP2C19*17 (CT) polymorphism (p = 0.047) and phenotypic variants of the gene CYP2C19 (p = 0.029), in patients taking alpha-blockers of the CYP3A5*3 (GA) polymorphism (p = 0.026). Patients with falls and diabetes mellitus (as a concomitant disease) have a history of heterozygous genotype (GA) for CYP3A5*3 (p = 0.006), which correlates (p = 0.01) with data from a subgroup of patients taking hypoglycemic therapy.
Conclusion. Thus, closer attention to patients with heterozygous and minor genotype variants in order to prevent falls is highly justified. It is necessary to consider the possibility of analyzing the likelihood of falls, to ensure that drugs are prescribed in lower doses, if possible, and to monitor the state of health of elderly patients more closely.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.