phgenomicsФармакогенетика и фармакогеномикаPharmacogenetics and Pharmacogenomics2588-05272686-8849LLC "Izdatelstvo OKI"10.37489/2588-0527-2024-1-31-43QMEJLPphgenomics-281Research ArticleБЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВDRUG SAFETYРоль полиморфных вариантов генов CYP3A4, CYP3A5, CYP1A1 и CYP2B6 в развитии органотоксических эффектов химиотерапии у больных лимфомой ХоджкинаInteraction of CYP3A4, CYP3A5, CYP1A1 and CYP2B6 genes in the development of organotoxic effects of chemotherapy in patients with Hodgkin's lymphomahttps://orcid.org/0000-0002-9769-6512ВавилинВ. А.VavilinV. A.

Вавилин Валентин Андреевич, д. м. н., профессор, член-корр. РАН, директор,

Новосибирск.

Valentin A. Vavilin, PhD, Cand. Sci. (Med), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, director,

Novosibirsk.

valentin.vavilin@frcftm.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8129-9176ГореваО. Б.GorevaO. B.

Горева Ольга Борисовна, к. б. н., с. н. с.,

Новосибирск.

Olga B. Goreva PhD, Cand. Sci. (Biology), Senior Researcher,

Novosibirsk.

https://orcid.org/0000-0002-5892-1385ШебуняеваЯ. Ю.ShebunyaevaYa. Yu.

Шебуняева Яна Юрьевна, Аспирант кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии,

Новосибирск.

Yana Yu. Shebunyaeva, Graduate Student of the Department of Therapy, Hematology and Transfusiology,

Novosibirsk.

https://orcid.org/0000-0001-9531-2717МакароваС. И.MakarovaS. I.

Макарова Светлана Ивановна, д. б. н., доцент, с. н. с.,

Новосибирск.

Svetlana I. Makarova, PhD, Dr. Sci. (Biology), Assistant Professor, Senior Researcher,

Novosibirsk.

https://orcid.org/0000-0002-5429-4011ВойткоМ. С.VoitkoM. S.

Войтко Мария Сергеевна, к. м. н., ассистент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии,

Новосибирск.

Mariya S. Voitko, PhD, Cand. Sci. (Med), Assistant of the Department of Therapy, Hematology and Transfusiology,

Novosibirsk.

https://orcid.org/0000-0002-5894-1159ГришановаА. Ю.GrishanovaA. Yu.

Гришанова Алевтина Юрьевна, д. б. н., профессор, руководитель лаборатории биохимии чужеродных соединений,

Новосибирск.

Alevtina Yu. Grishanova, PhD, Dr. Sci. (Biol.), Professor, Head of the Laboratory of Biochemistry of Xenobiotics,

Novosibirsk.

https://orcid.org/0000-0002-1261-5470ПоспеловаТ. И.PospelovaT. I.

Поспелова Татьяна Ивановна, д. м. н., профессор, проректор по научной работе,

Новосибирск.

Tatiana I. Pospelova, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Vice-Rector for Research,

Novosibirsk.

ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины»РоссияFSBSI "Federal Research Center of Fundamental and Translational Medicine"Russian FederationФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияFSBEI НЕ "Novosibirsk State Medical University" МОН RussiaRussian Federation202418062024013143Copyright © Вавилин В.А., Горева О.Б., Шебуняева Я.Ю., Макарова С.И., Войтко М.С., Гришанова А.Ю., Поспелова Т.И., 20242024Вавилин В.А., Горева О.Б., Шебуняева Я.Ю., Макарова С.И., Войтко М.С., Гришанова А.Ю., Поспелова Т.И.Vavilin V.A., Goreva O.B., Shebunyaeva Y.Y., Makarova S.I., Voitko M.S., Grishanova A.Y., Pospelova T.I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacogenetics-pharmacogenomics.ru/jour/article/view/281Актуальность

Актуальность. Современная химиотерапия лимфомы Ходжкина (ЛХ) обеспечивает достижение длительных ремиссий у 80–85 % больных. У части пациентов развивается лекарственно-обусловленная токсичность. Полиморфизм генов цитохромов Р450 (CYP), метаболизирующих лекарства, обусловливает индивидуальные различия терапевтических и побочных эффектов химиотерапии. В этом отношении химиотерапия ЛХ в России исследована недостаточно.

Цель

Цель. Изучить связь полиморфных вариантов CYP3A4, CYP3A5, CYP1A1 и CYP2B6 с развитием органотоксических эффектов терапии ЛХ.

Методы

Методы. Полиморфные варианты CYP3A4 (rs4987161, rs28371759, rs2740574), CYP3A5 (rs776746), CYP1A1 (rs1048943, rs4646421) и CYP2B6 (rs2279343) определяли методом полимеразной цепной реакции с детекцией в реальном времени, их ассоциацию с органотоксическими осложнениями оценивали по отношению шансов и с помощью Multifactorial Dimensionality Reduction (MDR).

Результаты

Результаты. MDR-анализ показал для гепатотоксичности значение полиморфных вариантов четырёх генов с главным вкладом CYP1A1 rs464642. Синергизм наблюдался для CYP1A1 rs4646421 и CYP2B6 rs227934, CYP2B6 rs227934 и CYP3A5 rs776746, антагонизм — для CYP1A1 rs4646421 и CYP3A5 rs776746. В кардиотоксичность главный вклад вносил CYP2B6 rs227934, который проявлял синергизм с обоими вариантами CYP1A1. В развитие анемии основной вклад вносил CYP3A5 rs776746, для которого отмечен синергизм с CYP1A1 rs104894; для лейкопении — CYP1A1 rs464642, гранулоцитопении — CYP2B6 rs227934, отмечен антагонизм с вариантами CYP1A1; для тромбоцитопении — CYP3A4 rs2740574, наблюдается антагонизм с CYP3A5 rs776746.

Заключение

Заключение. Результаты показывают, что с разными видами органотоксичности ассоциированы различные комбинации полиморфных вариантов генов CYP, и разные гены вносят основной вклад.

Ключевые слова

Ключевые слова: лимфома Ходжкина; программная полихимиотерапия; полиморфизм; <i>CYP3A4</i>; <i>CYP3A5</i>; <i>CYP1A1</i>; <i>CYP2B6</i>; органотоксичность

Актуальность

Актуальность. Современная химиотерапия лимфомы Ходжкина (ЛХ) обеспечивает достижение длительных ремиссий у 80–85 % больных. У части пациентов развивается лекарственно-обусловленная токсичность. Полиморфизм генов цитохромов Р450 (CYP), метаболизирующих лекарства, обусловливает индивидуальные различия терапевтических и побочных эффектов химиотерапии. В этом отношении химиотерапия ЛХ в России исследована недостаточно.

Цель

Цель. Изучить связь полиморфных вариантов CYP3A4, CYP3A5, CYP1A1 и CYP2B6 с развитием органотоксических эффектов терапии ЛХ.

Методы

Методы. Полиморфные варианты CYP3A4 (rs4987161, rs28371759, rs2740574), CYP3A5 (rs776746), CYP1A1 (rs1048943, rs4646421) и CYP2B6 (rs2279343) определяли методом полимеразной цепной реакции с детекцией в реальном времени, их ассоциацию с органотоксическими осложнениями оценивали по отношению шансов и с помощью Multifactorial Dimensionality Reduction (MDR).

Результаты

Результаты. MDR-анализ показал для гепатотоксичности значение полиморфных вариантов четырёх генов с главным вкладом CYP1A1 rs464642. Синергизм наблюдался для CYP1A1 rs4646421 и CYP2B6 rs227934, CYP2B6 rs227934 и CYP3A5 rs776746, антагонизм — для CYP1A1 rs4646421 и CYP3A5 rs776746. В кардиотоксичность главный вклад вносил CYP2B6 rs227934, который проявлял синергизм с обоими вариантами CYP1A1. В развитие анемии основной вклад вносил CYP3A5 rs776746, для которого отмечен синергизм с CYP1A1 rs104894; для лейкопении — CYP1A1 rs464642, гранулоцитопении — CYP2B6 rs227934, отмечен антагонизм с вариантами CYP1A1; для тромбоцитопении — CYP3A4 rs2740574, наблюдается антагонизм с CYP3A5 rs776746.

Заключение

Заключение. Результаты показывают, что с разными видами органотоксичности ассоциированы различные комбинации полиморфных вариантов генов CYP, и разные гены вносят основной вклад.

 

 

Relevance

Relevance. Modern chemotherapy for Hodgkin lymphoma (HL) achieves long-term remissions in 80–85 % of patients. Some patients develop drugrelated toxicity. Polymorphisms in drug-metabolizing cytochrome P450 (CYP) genes contribute to individual differences in the therapeutic and side effects of chemotherapy. In this regard, chemotherapy for HL in Russia has not been sufficiently studied.

Objective

Objective. To study the relationship between polymorphic variants of CYP3A4, CYP3A5, CYP1A1, and CYP2B6 and the development of organotoxic effects of HL therapy.

Methods

Methods. Polymorphic variants CYP3A4 (rs4987161, rs28371759, rs2740574), CYP3A5 rs776746, CYP1A1 (rs1048943, rs4646421), and CYP2B6 (rs2279343) were determined by polymerase chain reaction with real-time detection. Their association with organotoxic complications was assessed by odds ratio and using Multifactorial Dimensionality Reduction (MDR).

Results

Results. MDR analysis showed the significance of polymorphic variants of four genes for hepatotoxicity with the main contribution of CYP1A1 rs464642. Synergism was observed for CYP1A1 rs4646421 and CYP2B6 rs227934 and CYP2B6 rs227934 and CYP3A5 rs776746, and antagonism was observed for CYP1A1 rs4646421 and CYP3A5 rs776746. The main contributor to cardiotoxicity was CYP2B6 rs227934, which showed synergy with both CYP1A1 variants. The main contribution to the development of anemia was made by CYP3A5 rs776746, for which synergism with CYP1A1 rs104894 was noted; for leukopenia — CYP1A1 rs464642; for granulocytopenia — CYP2B6 rs227934, antagonism with CYP1A1 variants was noted; for thrombocytopenia — CYP3A4 rs2740574, antagonism with CYP3A5 rs776746 was observed.

Conclusion

Conclusion. The results show that different combinations of polymorphic variants of CYP genes are associated with different types of organotoxicity and that different genes make a major contribution.

лимфома Ходжкинапрограммная полихимиотерапияполиморфизмCYP3A4CYP3A5CYP1A1CYP2B6органотоксичностьHodgkin's lymphomaprogram polychemotherapypolymorphismCYP3A4CYP3A5CYP1A1CYP2B6organotoxicityИсследование выполнено в рамках ГЗ АААА-А15-115120910171-1 НГМУ Минздрава России (работы по клиническому и клинико-лабораторному описанию пациентов) и ГЗ № 122032200236- 1 ФИЦ ФТМ (работы по генотипированию полиморфных вариантов CYP) с использованием оборудования ЦКП «Протеомный анализ», поддержанного грантом Минобрнауки РФ (соглашение № 075-15-2021-691).The study was carried out within the framework of the State Budget AAAA-A15-115120910171-1 of the NSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (work on the clinical and clinicallaboratory description of patients) and the State Order No. 122032200236-1 of the FRC FTM (work on the genotyping of polymorphic variants of CYP) using the equipment of the Center for Common Use "Proteomic Analysis" , supported by a grant from the Ministry of Education and Science of the Russian Federation (agreement No. 075-15-2021-691).ReferencesДемина Е.А. Руководство по лечению лимфомы Ходжкина. – М.: ООО «ГРУППАРЕМЕДИУМ»; 2021.Demina EA. Rukovodstvo po lecheniyu limfomy Khodzhkina. Moscow: OOO «GRUPPA REMEDIUM»; 2021. (In Russ.).Ansell SM. Hodgkin lymphoma: A 2020 update on diagnosis, riskstratification, and management. Am J Hematol. 2020 Aug;95(8):978-989. doi: 10.1002/ajh.25856.Ansell SM. Hodgkin lymphoma: A 2020 update on diagnosis, riskstratification, and management. Am J Hematol. 2020 Aug;95(8):978-989. doi: 10.1002/ajh.25856.Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. / под ред. Поддубной И.В., Савченко В.Г. – М.: Буки Веди; 2018.Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. Ed by. Poddubnoi IV, Savchenko VG. Moscow. Buki Vedi; 2018. (In Russ.).Даниленко А.А. Отдалённые последствия лучевой и химиолучевой терапии первичных больных лимфомой Ходжкина: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Обнинск; 2017.Danilenko AA. Otdalennye posledstviya luchevoi i khimioluchevoi terapii pervichnykh bol'nykh limfomoi Khodzhkina. [dissertation] Obninsk; 2017. (In Russ).Remer M, Johnson PW. Risk- and response-adapted strategies for the management of Hodgkin lymphoma. Chin Clin Oncol. 2015 Mar;4(1):13. doi: 10.3978/j.issn.2304-3865.2015.03.04.Remer M, Johnson PW. Risk- and response-adapted strategies for the management of Hodgkin lymphoma. Chin Clin Oncol. 2015 Mar;4(1):13. doi: 10.3978/j.issn.2304-3865.2015.03.04.Parkinson AB, Ogilvie WD, Buckley B, et al. Casarett & Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. McGraw-Hill Education, LLC; 2017:185-365.Parkinson AB, Ogilvie WD, Buckley B, et al. Casarett & Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. McGraw-Hill Education, LLC; 2017:185-365.Zhuo X, Zheng N, Felix CA, Blair IA. Kinetics and regulation of cytochrome P450-mediated etoposide metabolism. Drug Metab Dispos. 2004 Sep;32(9):993-1000.Zhuo X, Zheng N, Felix CA, Blair IA. Kinetics and regulation of cytochrome P450-mediated etoposide metabolism. Drug Metab Dispos. 2004 Sep;32(9):993-1000.Lovett BD, Strumberg D, Blair IA, et al. Etoposide metabolites enhance DNA topoisomerase II cleavage near leukemia-associated MLL translocation breakpoints. Biochemistry. Feb 6 2001;40(5):1159-70. doi: 10.1021/bi002361x.Lovett BD, Strumberg D, Blair IA, et al. Etoposide metabolites enhance DNA topoisomerase II cleavage near leukemia-associated MLL translocation breakpoints. Biochemistry. Feb 6 2001;40(5):1159-70. doi: 10.1021/bi002361x.Tulsyan S, Agarwal G, Lal P, Mittal B. Significant role of CYP450 genetic variants in cyclophosphamide based breast cancer treatment outcomes: a multi-analytical strategy. Clin Chim Acta. Jul 1 2014;434:21-8. doi: 10.1016/j.cca.2014.04.009.Tulsyan S, Agarwal G, Lal P, Mittal B. Significant role of CYP450 genetic variants in cyclophosphamide based breast cancer treatment outcomes: a multi-analytical strategy. Clin Chim Acta. Jul 1 2014;434:21-8. doi: 10.1016/j.cca.2014.04.009.Микуляк Н.И., Кинзирская Ю.А. Экспериментальное изучение показателей перекисного окисления липидов при воздействии доксорубицина и мексидола. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2011;1(37):101-103.Mikulyak NI, Kinzirskaya YuA. Experimental study of lipid peroxidation in combination of doxorubicin and mexidol. Journal of Volgograd state medical university. 2011;1(37):101-103. (In Russ.).Václavíková R, Kondrová E, Ehrlichová M, et al. The effect of flavonoid derivatives on doxorubicin transport and metabolism. Bioorg Med Chem. 2008 Feb 15;16(4):2034-42. doi: 10.1016/j.bmc.2007.10.093.Václavíková R, Kondrová E, Ehrlichová M, et al. The effect of flavonoid derivatives on doxorubicin transport and metabolism. Bioorg Med Chem. 2008 Feb 15;16(4):2034-42. doi: 10.1016/j.bmc.2007.10.093.Le Guellec C, Lacarelle B, Catalin J, Durand A. Inhibitory effects of anticancer drugs on dextromethorphan-O-demethylase activity in human liver microsomes. Cancer Chemother Pharmacol. 1993;32(6):491-5. doi: 10.1007/BF00685896.Le Guellec C, Lacarelle B, Catalin J, Durand A. Inhibitory effects of anticancer drugs on dextromethorphan-O-demethylase activity in human liver microsomes. Cancer Chemother Pharmacol. 1993;32(6):491-5. doi: 10.1007/BF00685896.Кобилов О.Р. Обоснование и принципы коррекции гематологической токсичности полихимиотерапии злокачественных опухолей (обзор литературы). Вестник науки и образования. 2019;17(71):68-72. doi:10.24411/2312-8089-2019-11703.Kobilov OR. Substantiation and principles of correction of hematological toxicity of polychemotherapy of malignant tumors (review of literature). Bulletin of science and education. 2019;17(71):68-72. (In Russ). doi:10.24411/2312-8089-2019-11703.Шарипов Ф.К., Баленков Ю.О., Киреев Г.В. Динамика свободнорадикального окисления в ткани штамма саркомы-45 как показатель взаимодействия опухоли и организма. Вопросы онкологии. 2005;51(2):227-9.Sharipov FK, Balenkov IuO, Kireev GV. Dynamics of free-radical oxidation processes in transplantable sarcoma-45 as indicator of tumor and body interaction. Vopr Onkol. 2005;51(2):227-9. (In Russ.)Rendic S, Guengerich FP. Survey of Human Oxidoreductases and Cytochrome P450 Enzymes Involved in the Metabolism of Xenobiotic and Natural Chemicals. Chem Res Toxicol. 2015 Jan 20;28(1):38-42. doi: 10.1021/tx500444e.Rendic S, Guengerich FP. Survey of Human Oxidoreductases and Cytochrome P450 Enzymes Involved in the Metabolism of Xenobiotic and Natural Chemicals. Chem Res Toxicol. 2015 Jan 20;28(1):38-42. doi: 10.1021/tx500444e.Виценя М.В., Агеев Ф.Т., Гиляров М.Ю., и др. Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2021;11(#3s2):78-98. doi: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-41.Vitsenya MV, Ageev FT, Gilyarov MYu, et al. Prakticheskie rekomendatsii po korrektsii kardiovaskulyarnoi toksichnosti protivoopukholevoi lekarstvennoi terapii. MALIGNANT TUMOURS Russian Society of Clinical Oncology. 2021;11(#3s2):78-98. (In Russ.)]. doi: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-41.Пономаренко И.В. Использование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(1):4-21. doi: 10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-1.Ponomarenko IV. Using the method of Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) and its modifications for analysis of gene-gene and gene-environment interactions in geneticepidemiological studies (review). Research Results in Biomedicine. 2019;5(1):4-21. (In Russ.)]. doi: 10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-1.Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Никитин И.Г., Васюк Ю.А. Современный взгляд на кардиотоксичность химиотерапии онкологических заболеваний, включающей антрациклиновые антибиотики. Российский кардиологический журнал. 2017;3(143): 145-154. doi: 10.15829/1560-4071-2017-3-145-154.Gendlin GE, Emelina ЕI, Nikitin IG, Vasyuk YuА. Modern view on cardiotoxicity of chemotherapeutics in oncology including anthracyclines. Russ J Cardiol. 2017;3(143): 145-154. (In Russ.)]. doi: 10.15829/1560-4071-2017-3-145-154.Eaton DL, Gilbert SG. Principles of Toxicology. In: Klaassen C, ed. Casarett & Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. McGraw-Hill Education, LLC; 2017:13-48.Eaton DL, Gilbert SG. Principles of Toxicology. In: Klaassen C, ed. Casarett & Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. McGraw-Hill Education, LLC; 2017:13-48.Dennison JB, Jones DR, Renbarger JL, Hall SD. Effect of CYP3A5 expression on vincristine metabolism with human liver microsomes. J Pharmacol Exp Ther. 2007 May;321(2):553-63. doi: 10.1124/jpet.106.118471.Dennison JB, Jones DR, Renbarger JL, Hall SD. Effect of CYP3A5 expression on vincristine metabolism with human liver microsomes. J Pharmacol Exp Ther. 2007 May;321(2):553-63. doi: 10.1124/jpet.106.118471.Dennison JB, Mohutsky MA, Barbuch RJ, et al. Apparent high CYP3A5 expression is required for significant metabolism of vincristine by human cryopreserved hepatocytes. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Oct;327(1):248-57. doi: 10.1124/jpet.108.139998.Dennison JB, Mohutsky MA, Barbuch RJ, et al. Apparent high CYP3A5 expression is required for significant metabolism of vincristine by human cryopreserved hepatocytes. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Oct;327(1):248-57. doi: 10.1124/jpet.108.139998.Reid JM, Kuffel MJ, Miller JK, et al. Metabolic activation of dacarbazine by human cytochromes P450: the role of CYP1A1, CYP1A2, and CYP2E1. Clin Cancer Res. 1999 Aug;5(8):2192-7.Reid JM, Kuffel MJ, Miller JK, et al. Metabolic activation of dacarbazine by human cytochromes P450: the role of CYP1A1, CYP1A2, and CYP2E1. Clin Cancer Res. 1999 Aug;5(8):2192-7.Zhuo X, Zheng N, Felix CA, Blair IA. Kinetics and regulation of cytochrome P450-mediated etoposide metabolism. Drug Metab Dispos. 2004 Sep;32(9):993-1000.Zhuo X, Zheng N, Felix CA, Blair IA. Kinetics and regulation of cytochrome P450-mediated etoposide metabolism. Drug Metab Dispos. 2004 Sep;32(9):993-1000.Roy P, Yu LJ, Crespi CL, Waxman DJ. Development of a substrateactivity based approach to identify the major human liver P-450 catalysts of cyclophosphamide and ifosfamide activation based on cDNA-expressed activities and liver microsomal P-450 profiles. Drug Metab Dispos. 1999 Jun;27(6):655-66.Roy P, Yu LJ, Crespi CL, Waxman DJ. Development of a substrateactivity based approach to identify the major human liver P-450 catalysts of cyclophosphamide and ifosfamide activation based on cDNA-expressed activities and liver microsomal P-450 profiles. Drug Metab Dispos. 1999 Jun;27(6):655-66.Masek V, Anzenbacherová E, Etrych T, et al. Interaction of N-(2- hydroxypropyl)methacrylamide copolymer-doxorubicin conjugates with human liver microsomal cytochromes P450: comparison with free doxorubicin. Drug Metab Dispos. 2011 Sep;39(9):1704-10. doi: 10.1124/dmd.110.037986.Masek V, Anzenbacherová E, Etrych T, et al. Interaction of N-(2- hydroxypropyl)methacrylamide copolymer-doxorubicin conjugates with human liver microsomal cytochromes P450: comparison with free doxorubicin. Drug Metab Dispos. 2011 Sep;39(9):1704-10. doi: 10.1124/dmd.110.037986.Quintieri L, Geroni C, Fantin M, et al. Formation and antitumor activity of PNU-159682, a major metabolite of nemorubicin in human liver microsomes. Clin Cancer Res. 2005 Feb 15;11(4):1608-17. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1845.Quintieri L, Geroni C, Fantin M, et al. Formation and antitumor activity of PNU-159682, a major metabolite of nemorubicin in human liver microsomes. Clin Cancer Res. 2005 Feb 15;11(4):1608-17. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1845.Chaudhary KR, Batchu SN, Seubert JM. Cytochrome P450 enzymes and the heart. IUBMB Life. 2009 Oct;61(10):954-60. doi: 10.1002/iub.241.Chaudhary KR, Batchu SN, Seubert JM. Cytochrome P450 enzymes and the heart. IUBMB Life. 2009 Oct;61(10):954-60. doi: 10.1002/iub.241.Soucek P, Anzenbacher P, Skoumalová I, Dvorák M. Expression of cytochrome P450 genes in CD34+ hematopoietic stem and progenitor cells. Stem Cells. 2005 Oct;23(9):1417-22. doi: 10.1634/stemcells.2005-0066.Soucek P, Anzenbacher P, Skoumalová I, Dvorák M. Expression of cytochrome P450 genes in CD34+ hematopoietic stem and progenitor cells. Stem Cells. 2005 Oct;23(9):1417-22. doi: 10.1634/stemcells.2005-0066.Larsen MC, Almeldin A, Tong T, et al. Cytochrome P4501B1 in bone marrow is co-expressed with key markers of mesenchymal stem cells. BMS2 cell line models PAH disruption of bone marrow niche development functions. Toxicol Appl Pharmacol. 2020 Aug 15;401:115111. doi: 10.1016/j.taap.2020.115111.Larsen MC, Almeldin A, Tong T, et al. Cytochrome P4501B1 in bone marrow is co-expressed with key markers of mesenchymal stem cells. BMS2 cell line models PAH disruption of bone marrow niche development functions. Toxicol Appl Pharmacol. 2020 Aug 15;401:115111. doi: 10.1016/j.taap.2020.115111.Bahari A, Mehrzad J, Mahmoudi M, et al. Cytochrome P450 isoforms are differently up-regulated in aflatoxin B1 -exposed human lymphocytes and monocytes. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2014 Feb;36(1):1-10. doi: 10.3109/08923973.2013.850506.Bahari A, Mehrzad J, Mahmoudi M, et al. Cytochrome P450 isoforms are differently up-regulated in aflatoxin B1 -exposed human lymphocytes and monocytes. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2014 Feb;36(1):1-10. doi: 10.3109/08923973.2013.850506.Zordoky BN, El-Kadi AO. Induction of several cytochrome P450 genes by doxorubicin in H9c2 cells. Vascul Pharmacol. 2008 OctDec;49(4-6):166-72. doi: 10.1016/j.vph.2008.07.004.Zordoky BN, El-Kadi AO. Induction of several cytochrome P450 genes by doxorubicin in H9c2 cells. Vascul Pharmacol. 2008 OctDec;49(4-6):166-72. doi: 10.1016/j.vph.2008.07.004.Rendic SP, Guengerich FP. Human Family 1-4 cytochrome P450 enzymes involved in the metabolic activation of xenobiotic and physiological chemicals: an update. Arch Toxicol. 2021 Feb;95(2):395-472. doi: 10.1007/s00204-020-02971-4.Rendic SP, Guengerich FP. Human Family 1-4 cytochrome P450 enzymes involved in the metabolic activation of xenobiotic and physiological chemicals: an update. Arch Toxicol. 2021 Feb;95(2):395-472. doi: 10.1007/s00204-020-02971-4.Aghazadeh-Habashi A, Asghar W, Jamali F. Drug-Disease Interaction: Effect of Inflammation and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs on Cytochrome P450 Metabolites of Arachidonic Acid. J Pharm Sci. 2018 Feb;107(2):756-763. doi: 10.1016/j.xphs.2017.09.020.Aghazadeh-Habashi A, Asghar W, Jamali F. Drug-Disease Interaction: Effect of Inflammation and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs on Cytochrome P450 Metabolites of Arachidonic Acid. J Pharm Sci. 2018 Feb;107(2):756-763. doi: 10.1016/j.xphs.2017.09.020.Shu W, Chen L, Hu X, et al. Cytochrome P450 Genetic Variations Can Predict mRNA Expression, Cyclophosphamide 4-Hydroxylation, and Treatment Outcomes in Chinese Patients With Non-Hodgkin's Lymphoma. J Clin Pharmacol. 2017 Jul;57(7):886-898. doi: 10.1002/jcph.878.Shu W, Chen L, Hu X, et al. Cytochrome P450 Genetic Variations Can Predict mRNA Expression, Cyclophosphamide 4-Hydroxylation, and Treatment Outcomes in Chinese Patients With Non-Hodgkin's Lymphoma. J Clin Pharmacol. 2017 Jul;57(7):886-898. doi: 10.1002/jcph.878.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.