Девальд Инесса Валерьевна ,к. м. н., доцент кафедры терапии,
Челябинск.
Inessa V. Devald, PhD, Cand. Sci. (Med), Associate professor of the Department of Therapy,
Chelyabinsk.
Ходус Елена Андреевна, к. м. н., врач ревматолог,
Челябинск.
Elena A. Khodus PhD, Cand. Sci. (Med), Rheumatologist,
Chelyabinsk.
Мысливцова Кристина Юрьевна, врач ревматолог,
Челябинск.
Kristina Y. Myslivtsova, Rheumatologist,
Chelyabinsk.
Хромова Елена Борисовна, к. б. н., руководитель регистра доноров,
Санкт-Петербург.
Elena B. Khromova PhD, Cand. Sci. (Biology), Head of the donor register,
St. Petersburg.
Игнатова Галина Львовна, д. м. н., профессор, заведующая кафедрой терапии,
Челябинск.
Galina L. Ignatova Professor, Head of the Department of Therapy,
Chelyabinsk.
Лила Александр Михайлович, д. м. н., член-корр. РАН, профессор, директор; заведующий кафедрой ревматологии,
Москва.
Alexander M. Lila PhD, Dr. Sci. (Med), Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Professor, Director; Head of the Department of Rheumatology,
Moscow.
Сташкевич Дарья Сергеевна, к. б. н., доцент кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии, декан биологического,
Челябинск.
Darya S. Stashkevich, PhD, Cand. Sci. (Biology), Associate Professor of the Department of Microbiology, Immunology and General Biology, Dean of the Faculty of Biology,
Chelyabinsk.
Актуальность. Метотрексат (МТ) является самым назначаемым базисным противовоспалительным препаратом (БПВП) для лечения ревматоидного артрита (РА). Причиной отмены препарата большей частью служит его неэффективность, которую определяют генетические особенности пациентов. Прогнозирование ответа на МТ остаётся актуальной задачей для практической медицины.
Цель. Оценить влияние однонуклеотидных полиморфизмов генов ATIC, AMPD1, ADA и ITPA на эффективность МТ при РА.
Материалы и методы. В исследуемую группу вошли пациенты с достоверным диагнозом РА, получавшие МТ. Через 6 месяцев терапии проводился мониторинг эффективности по динамике индекса DAS28 (Disease Activity Score). Генотипирование полиморфизмов rs2372536 (С347G), rs244076 (T>C), rs17602729 (С34Т) и rs1127354 (С94А) выполнено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Проведён анализ частот распределения аллелей и генотипов полиморфизмов у пациентов с разной эффективностью МТ. Для оценки достоверности (р) различий применяли χ2 . Сила ассоциации признаков оценивалась по показателю отношения шансов (OR).
Результаты. У ответчиков преобладал аллель С полиморфизма ATIC rs2372536: 230 (68 %) против аллеля G 110 (32 %) (p = 0,073, OR [95 % CI] 0,7 [0,5; 1,0] на уровне тенденции. Частота встречаемости генотипа СС ATIC rs2372536 достоверно выше у ответчиков — 80 (47 %), чем у неответчиков — 41 (33 %) (p = 0,016, OR = 0,6 [0,3; 0,9]. При этом генотип СG достоверно преобладал у неответчиков — 68 (55 %) над ответчиками — 70 (41 %) (р = 0,021, OR = 1,7 [1,09;2,8]. Генотип ТС полиморфизма ADA rs244076 встречался чаще на уровне тенденции у неответчиков — 33 (27 %) против 33 (18 %) — у ответчиков (р = 0,064, OR = 1,7 [0,9; 2,9]. Разницы в распределении генотипов и аллелей полиморфизмов ITPA rs1127354, AMPD1 rs 17602729 среди ответчиков и неответчиков не было. Генотип СG полиморфизма ATIC rs2372536 связан с ответом на МТ в кодоминантной и сверхдоминантной моделях наследования: СG против GG, p = 0,042, OR = 1,9 [1,15; 3,13]; CG против CC+GG, p = 0,02, OR = 1,73 [1,09; 2,77], соответственно. В доминантной модели у ответчиков преобладали генотипы CG+GG против CC: p = 0,016, OR = 1,80 [1,11; 2,91]. Наиболее значимой, имеющей наименьшее значение информационного критерия Акаике — 398,5, является доминантная модель наследования. Данные указывают на тенденцию к более высокой частоте генотипа TC полиморфизма ADA rs244076 у ответчиков сверхдоминантной модели: TC против TT+CC, p = 0,066, OR = 1,69 [0,97; 2,96].
Заключение. Эффективность МТ связана с полиморфизмами ATIC rs2372536 и ADA rs 244076. Однонуклеотидные полиморфизмы ITPA rs1127354, AMPD1 rs17602729 не вносят самостоятельного вклада в терапевтическую эффективность МТ у больных РА. Доминантная модель наследования гена ATIC rs2372536 является наиболее значимой для прогноза эффективности терапии МТ при РА.
Relevance. Methotrexate (MT) is the most prescribed baseline anti-inflammatory drug for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). The reason for withdrawal of the drug is mostly because of its ineffectiveness, which is determined by the genetic characteristics of patients. Predicting the response to MT remains an urgent task in practical medicine.
Objective. To evaluate the influence of single-nucleotide polymorphisms of ATIC, AMPD1, ADA and ITPA genes on MT efficacy in RA.
Materials and methods. The study group included patients with a reliable diagnosis of RA who received MT. After 6 months of therapy, the efficacy was monitored by the dynamics of the DAS28 index (Disease Activity Score). Genotyping of polymorphisms rs2372536 (C347G), rs244076 (T>C), rs17602729 (C34T), and rs1127354 (C94A) was performed by real-time polymerase chain reaction. Allele and genotype distribution frequencies of polymorphisms in patients with different MT efficacy levels were analyzed. To assess the reliability (p) of differences, χ2 was used. The strength of association of traits was evaluated by the odds ratio (OR).
Results. The C allele of the ATIC rs2372536 polymorphism was predominant in responders: 230 (68 %) versus the G allele 110 (32 %) (p = 0.073, OR [95% CI] 0.7 [0.5; 1.0] at the trend level. The frequency of occurrence of the CC genotype of ATIC rs2372536 was significantly higher in responders 80 (47%) than in non-responders 41 (33 %) (p = 0.016, OR = 0.6 [0.3; 0.9]. At the same time, the CG genotype was significantly more prevalent in non-responders 68 (55 %) than in responders 70 (41%) (р = 0.021, OR = 1.7 [1.09; 2.8]. The TC genotype of the ADA rs244076 polymorphism was more frequent at the trend level in non-responders 33 (27 %) versus 33 (18 %) in responders (p = 0.064, OR = 1.7 [0.9; 2.9]. There was no difference in the genotype and allele distribution of ITPA rs1127354 and AMPD1 rs 17602729 polymorphisms between responders and non-responders. The CG genotype of the ATIC rs2372536 polymorphism was associated with the response to MT in codominant and superdominant inheritance models: CG vs. GG, p = 0.042, OR = 1.9 [1.15; 3.13]; CG vs. CC + GG, p = 0.02, OR = 1.73 [1.09; 2.77], respectively. In the dominant model, CG + GG vs. CC genotypes were predominant in responders: p = 0.016, OR = 1.80 [1.11; 2.91]. The dominant model of inheritance was the most significant, with the lowest Akaike information criterion value of 398.5. The data indicate a trend toward a higher frequency of the TC genotype of the ADA rs244076 polymorphism in responders in the super dominant model: TC vs. TT + CC, p = 0.066, OR = 1.69 [0.97; 2.96].
Conclusion. MT efficacy is associated with ATIC rs2372536 and ADA rs 244076 polymorphisms. Single-nucleotide polymorphisms ITPA rs1127354 and AMPD1 rs17602729 do not independently contribute to the therapeutic efficacy of MT in patients with RA. The dominant inheritance pattern of the ATIC rs2372536 gene is the most significant for predicting the efficacy of MT therapy in RA.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.