phgenomicsФармакогенетика и фармакогеномикаPharmacogenetics and Pharmacogenomics2588-05272686-8849LLC "Izdatelstvo OKI"10.37489/2588-0527-2021-1-42-47phgenomics-220Research ArticleБЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВDRUG SAFETYОценка безопасности нового противотуберкулёзного препарата in silico и при участии здоровых добровольцевSafety assessment of a new anti-tuberculosis drug in silico and with the participation of healthy volunteershttps://orcid.org/0000-0003-2734-5036СавченкоА. Ю.SavchenkoA. Yu.

Савченко Алла Юрьевна, в. н. с. лаборатории фармакомоделирования

SPIN-код: 8181-4165

Московская область

Savchenko Аlla Yu., Leading researcher of the laboratories of pharmacomodeling

SPIN code: 8181-4165

Moscow region

alursav@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8779-3573РаменскаяГ. В.RamenskayaG. V.

Раменская Галина Владиславовна, д. фарм. н., профессор, директор Института фармации

SPIN-код: 3948-5067

Москва

Ramenskaya Galina V., Dr. Sci. (Pharm.), professor, director of the Institute of Pharmacy

SPIN code: 3948-5067

Moscow

ramenskaia@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5112-6928КукесВ. Г.KukesV. G.

Кукес Владимир Григорьевич, д. м. н., профессор, академик РАН, Филиал «Клиническая фармакология»

SPIN-код: 8498-3521

Москва

Kukes Vladimir G., Dr. Sci. (Med.), professor, academician of RAS Branch «Clinical Pharmacology»

SPIN code: 8498-3521

Moscow

Elmed@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1158-9004БуренковМ. С.BurenkovM. S.

Буренков Михаил Сергеевич, к. б. н., менеджер по доклиническим исследованиям

Москва

Burenkov Mikhail S., Cand. Sci. (Biol.), manager of preclinical research

Moscow

mburenkov@pharm-sintez.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7892-835XШиловБ. В.ShilovB. V.

Шилов Борис Владимирович, к. м. н, доцент кафедры биоинформатики

SPIN-код: 7355-5191

Москва

Shilov Boris V., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Bioinformatics MBF

SPIN code:7355-5191

Moscow

borisshilov@gmail.comФедеральное государственное бюджетное учреждение науки «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»РоссияFederal State Budgetary Institution Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological AgencyRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет)РоссияFederal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenovskiy University)Russian FederationФилиал «Клиническая фармакология» Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»РоссияBranch «Clinical Pharmacology» Federal State Budgetary Institution Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological AgencyRussian FederationАО «Фарм-Синтез»Россия«Pharm-Sintez» JSCRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University)Russian Federation202107012022014247Copyright © Савченко А.Ю., Раменская Г.В., Кукес В.Г., Буренков М.С., Шилов Б.В., 20222022Савченко А.Ю., Раменская Г.В., Кукес В.Г., Буренков М.С., Шилов Б.В.Savchenko A.Y., Ramenskaya G.V., Kukes V.G., Burenkov M.S., Shilov B.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacogenetics-pharmacogenomics.ru/jour/article/view/220Актуальность

Актуальность. В связи с ростом числа случаев туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) актуален поиск новых противотуберкулёзных препаратов (ПТП). Одно из главных направлений разработки ПТП – это оценка его влияния на организм человека вне аспекта терапевтического эффекта.

Цель

Цель. Оценка возможной токсичности тиозонида, нового отечественного ПТП, сочетающая последовательное изучение этой стороны применения препарата при помощи биоинформатического подхода и анализ результатов клинического исследования безопасности.

Методы

Методы. Биоинформатическая оценка проводилась при помощи веб-сервисов и моделей, позволяющих предсказать токсичность тиозонида. Оценка безопасности в отношении здоровых добровольцев производилась в рамках клинического исследования по протоколу: «Открытое исследование I фазы по изучению фармакокинетики, безопасности и переносимости препарата тиозонид, капсулы 100 мг при однократном приёме возрастающих доз различными группами здоровых добровольцев» (2013, Разрешение № 187 на проведение клинического исследования от 22 марта 2013 года, выданное Министерством здравоохранения Российской федерации).

Результаты

Результаты. Были выделены потенциальные нежелательные мишени, величина предсказанного значения активности в отношении которых больше 7. Полученные результаты говорят о вероятности влияния тиозонида на эти белковые мишени и, возможно, способности последнего вызывать побочные эффекты, сопряжённые с изменением активности этих молекул. Не прогнозируется цитотоксического и канцерогенного эффекта тиозонида. В ходе клинического исследования препарат тиозонид показал хорошую переносимость и безопасность, поскольку выявленные нежелательные явления не показали определённой или достоверной связи с исследуемым препаратом. Разрешение всех нежелательных явлений было полным, а эскалация дозы не повлияла на количество, степень тяжести НЯ и связь с исследуемым препаратом.

Заключение

Заключение. Анализ безопасности тиозонида продемонстрировал его хорошую переносимость как в ходе оценки методами in silico, так и в исследовании с участием здоровых добровольцев.

Relevance

Relevance. In connection with the increase in the number of cases of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB), the search for new anti-tuberculosis drugs (ATD) is necessary. The assessment of its effect on the human body outside the aspect of the therapeutic effect is one of the main directions in the development of anti-TB drugs.

Aim

Aim. Evaluation of the possible toxicity of thiosonide, a new domestic anti-TB drug, combining a consistent study of this side of the drug using a bioinformatics approach and an analysis of the results of a clinical safety study.

Methods

Methods. The bioinformatic assessment was carried out using web services and models to predict the toxicity of thiosonide. The safety assessment in relation to healthy volunteers was carried out as part of a clinical study according to the protocol: «An open-label study of the pharmacokinetics, safety and tolerability of the drug thiozonide, capsule 100 mg with a single dose of increasing doses by various groups of healthy volunteers.» (2013, Permit No. 187 to conduct a clinical trial dated March 22, 2013, issued by the Ministry of Health of the Russian Federation).

Results

Results. Potential unwanted targets were identified, the predicted activity value for which was greater than 7. The results obtained indicate the likelihood of the effect of thiosonide on these protein targets and, possibly, the ability of the latter to cause side effects associated with changes in the activity of these molecules. The cytotoxic and carcinogenic effect of thiosonide is not predicted. During a clinical study, the drug thiosonide showed good tolerance and safety, since the identified adverse events did not show a definite or reliable relationship with the study drug. The resolution of all adverse events was complete, and dose escalation did not affect the number, severity of AEs and association with the study drug.

Conclusion

Conclusion. The safety analysis of thiosonide demonstrated its good tolerability both during in silico assessment and in a study with the participation of healthy volunteers.

туберкулёзМЛУ-ТБтиозонидбезопасностьtuberculosisMDR-TBthiosonidedrug safetysReferencesArya A, Singh S, Dwivedi VD, Shakila H. Integration of biometric ID for the effective collection and epidemiological evaluation of antibiotic prescription in tuberculosis and other diseases: A medical hypothesis. J Glob Antimicrob Resist. 2020;21:439–444. DOI: 10.1016/j.jgar.2019.12.003.Arya A, Singh S, Dwivedi VD, Shakila H. Integration of biometric ID for the effective collection and epidemiological evaluation of antibiotic prescription in tuberculosis and other diseases: A medical hypothesis. J Glob Antimicrob Resist. 2020;21:439–444. DOI: 10.1016/j.jgar.2019.12.003.Sharma D, Dhuriya YK, Deo N, Bisht D. Repurposing and Revival of the Drugs: A New Approach to Combat the Drug Resistant Tuberculosis. Front Microbiol. 2017;8:2452. DOI: 10.3389/fmicb.2017.02452.Sharma D, Dhuriya YK, Deo N, Bisht D. Repurposing and Revival of the Drugs: A New Approach to Combat the Drug Resistant Tuberculosis. Front Microbiol. 2017;8:2452. DOI: 10.3389/fmicb.2017.02452.Li Y, Sun F, Zhang W. Bedaquiline and delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: Promising but challenging. Drug Dev Res. 2019;80(1):98–105. DOI: 10.1002/ddr.21498.Li Y, Sun F, Zhang W. Bedaquiline and delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: Promising but challenging. Drug Dev Res. 2019;80(1):98–105. DOI: 10.1002/ddr.21498.Keam SJ. Pretomanid: first approval. Drugs. 2019;79(16):1797–1803. DOI: 10.1007/s40265-019-01207-9.Keam SJ. Pretomanid: first approval. Drugs. 2019;79(16):1797–1803. DOI: 10.1007/s40265-019-01207-9.Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Левашев Ю.Н. и др. Доклинические и клинические исследования нового противотуберкулёзного препарата «Перхлозон®». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016;18(1):42–48.Yablonskiy PK, Vinogradova TI, Levashev YuN et al. Nonclinical and Clinical Studies of the New Anti-Tuberculosis Drug «Perchlozone®». Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2016;18(1):42–48. (In Russ).Меньшикова Л.А. Фармакокинетическое исследование оригинального лекарственного средства тиозонида: Дис. ... канд. фармацевт. наук. – Москва; 2016.Men’shikova LA. Pharmacokinetic study of the original drug thiosonide. Moscow; 2016. (In Russ).Lagunin A, Zakharov A, Filimonov D, Poroikov V. QSAR modelling of rat cute toxicity on the basis of PASS prediction. Mol Inform. 2011;30(2-3):241–250. DOI: 10.1002/minf.201000151.Lagunin A, Zakharov A, Filimonov D, Poroikov V. QSAR modelling of rat cute toxicity on the basis of PASS prediction. Mol Inform. 2011;30(2-3):241–250. DOI: 10.1002/minf.201000151.Zakharov AV, Lagunin AA, Filimonov DA, Poroikov VV. Quantitative prediction of antitarget interaction profiles for chemical compounds. Chem Res Toxicol. 2012;25(11):2378–2385. DOI: 10.1021/tx300247r.Zakharov AV, Lagunin AA, Filimonov DA, Poroikov VV. Quantitative prediction of antitarget interaction profiles for chemical compounds. Chem Res Toxicol. 2012;25(11):2378–2385. DOI: 10.1021/tx300247r.Lagunin AA, Dubovskaja VI, Rudik AV et al. CLC-Pred: a freely available web-service for in silico prediction of human cell line cytotoxicity for drug-like compounds. PLOS One. 2018;13(1):e0191838. DOI: 10.1371/journal.pone.0191838.Lagunin AA, Dubovskaja VI, Rudik AV et al. CLC-Pred: a freely available web-service for in silico prediction of human cell line cytotoxicity for drug-like compounds. PLOS One. 2018;13(1):e0191838. DOI: 10.1371/journal.pone.0191838.Lagunin AA, Rudik A, Filimonov D et al. ROSC-Pred: web-service for rodent organ-specific carcinogenicity prediction. Bioinformatics. 2018;34(4):710–712. DOI: 10.1093/bioinformatics/btx678.Lagunin AA, Rudik A, Filimonov D et al. ROSC-Pred: web-service for rodent organ-specific carcinogenicity prediction. Bioinformatics. 2018;34(4):710–712. DOI: 10.1093/bioinformatics/btx678.Боровиков В.П., Боровиков И.П. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. – М.: Филинъ; 1997.Borovikov VP, Borovikov IP. Statistical analysis and data processing in Windows. Moscow: Filin; 1997. (In Russ).Нечаева О.Б. Эпидемическая ситуация по туберкулёзу в России. Туберкулёз и болезни лёгких. 2018;96(8):15–24.Nechaeva OB. TB Situation in Russia. Tuberculosis and Lung Diseases. 2018;96(8):15–24. (In Russ). DOI: 10.21292/2075-1230-2018-96-8-15-24.Стерликов С.А., Русакова Л.И., Сон И.М. Исходы случаев лечения туберкулёза с широкой лекарственной устойчивостью: результаты трёхлетнего наблюдения. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2018;(2):14–26.Sterlikov SA, Rusakova LI, Son IM. Extensively drug-resistance tuberculosis treatment outcomes: results of the three-year observation. Sovremennye problemy zdravookhraneniya i meditsinskoy statistiki. 2018;(2):14–26. (In Russ).Филинюк О.В., Фелькер И.Г., Янова Г.В., Буйнова Л.Н., Колоколова О.В. Факторы риска неэффективной химиотерапии больных туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью. Туберкулёз и болезни лёгких. 2014;(1):20–26.Filinyuk OV, Felker IG, Yanova GV, Buinova LN, Kolokolova OV. Risk factors for ineffective chemotherapy in patients with multidrug-resistant tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases. 2014;(1):20–26. (In Russ). DOI: 10.21292/2075-1230-2014-0-1-20-26.Щегерцов Д.Ю., Филинюк О.В., Буйнова Л.Н., Земляная Н.А., Кабанец Н.Н., Аллилуев А.С. Нежелательные побочные реакции при лечении больных туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Туберкулёз и болезни лёгких. 2018;96(3):35–43.Schegertsov DYu, Filinyuk OV, Buynova LN, Zemlyanaya NA, Kabanets NN, Alliluev AS. Adverse events during treatment of patients suffering from multiple drug resistant tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases. 2018;96(3):35–43. (In Russ). DOI: 10.21292/2075-1230-2018-96-3-35-43.Karmakar M, Rodrigues CHM, Holt KE et al. Empirical ways to identify novel Bedaquiline resistance mutations in AtpE. PLOS One. 2019;14(5):e0217169. DOI: 10.1371/journal.pone.0217169.Karmakar M, Rodrigues CHM, Holt KE et al. Empirical ways to identify novel Bedaquiline resistance mutations in AtpE. PLOS One. 2019;14(5):e0217169. DOI: 10.1371/journal.pone.0217169.Бенеманский В.В., Юшков Г.Г., Бун М.М. и др. Экспериментально-клиническая характеристика токсичности применяемых противотуберкулёзных препаратов (обзор). Бюллетень Восточно-Сибирского НЦ СО РАМН. 2011;79(3):133–139Benemanskiy VV, Yushkov GG, Bun MM et al. The experimental and clinical characteristic of toxicity of applied antitubercular drugs (rewiew). Byulleten’ Vostochno-Sibirskogo NTs SO RAMN. 2011;79(3):133–139. (In Russ).Ramachandran G, Swaminathan S. Safety and tolerability profile of second-line anti-tuberculosis medications. Drug Saf. 2015;38(3):253–269. DOI: 10.1007/s40264-015-0267-y.Ramachandran G, Swaminathan S. Safety and tolerability profile of second-line anti-tuberculosis medications. Drug Saf. 2015;38(3):253–269. DOI: 10.1007/s40264-015-0267-y.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.