phgenomicsФармакогенетика и фармакогеномикаPharmacogenetics and Pharmacogenomics2588-05272686-8849LLC "Izdatelstvo OKI"10.37489/2588-0527-2020-1-35-41phgenomics-187Research ArticleПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОГЕНЕТИКИPERSPECTIVE OF PHARMACOGENETICSПерспективные направления исследования фармакогенетики дабигатрана этексилатаPromising areas of research on the pharmacogenetics of dabigatran etexilatehttps://orcid.org/0000-0002-7036-5326СавиноваА. В.SavinovaA. V.

Савинова Алина Валерьевна - врач ординатор-невролог, отделение персонализированной психиатрии и неврологии

Санкт-Петербург

Savinova Alina V. - resident neurologist of the Department of Personalized Psychiatry and Neurology, V.M. Bekhterev National Medical Research Centref or Psychiatry and Neurology

St.-Petersburg 

https://orcid.org/0000-0002-2840-837XШнайдерН. А.ShnayderN. A.

Шнайдер Наталья Алексеевна - д. м. н., профессор, в. н. с. отделения персонализированной психиатрии и неврологии; в. н. с. Центра коллективного пользования «Молекулярные и клеточные технологии»

SPIN-код: 6517-0279

Санкт-Петербург

Красноярск

Shnayder Natalia A. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Lead-ing Researcher of the Department of Personal-ized Psychiatry and Neurology; Leading Researcher leading re-searcher at the center for collective use «Mo-lecular and cellular technologies» 

SPIN code: 6517-0279

St.-Petersburg 

Krasnoyarsk

naschnaider@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8493-0058ПетроваМ. М.PetrovaM. M.

Петрова Марина Михайловна - д. м. н., профессор, зав. кафедрой поликлинической терапии и семейной медицины с курсом ПО; врач-кардиолог Профессорской клиники

Красноярск

Petrova Marina M. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of polyclinic therapy and family medicine with a course in; cardiologist of the Professorial clinic 

Krasnoyarsk

https://orcid.org/0000-0003-1874-9434НасыроваР. Ф.NasyrovaR. F.

Насырова Регина Фаритовна - д. м. н., гл. н. с., руководитель отделения персонализированной психиатрии и неврологии; гл. н. с. научно-исследовательской лаборатории OpenLab «Генные и клеточные технологии»Института фундаментальной медицины и биологии

SPIN-код: 3799-0099

Санкт-Петербург

Казань

Nasyrova Regina F. - Doctor of Medical Sciences, General Researcher, Head of the Department of Personalized Psychiatry and Neurology; General Researcher of Research Laboratory OpenLab «Gene and Cell Technologies» of Institute of Fundamental Medicine and Biology (IFMB) 

SPIN code: 3799-0099

St.-Petersburg

Kazan

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. БехтереваРоссияBekhterev National Medical Research Center of Psychiatry and NeurologyRussian FederationФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева; ФГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-ЯсенецкогоРоссияBekhterev National Medical Research Center of Psychiatry and Neurology; FSBEI НЕ Prof. V.F. Voino-Yasenetsky KrasSMU MOH RussiaRussian FederationФГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-ЯсенецкогоРоссияFSBEI НЕ Prof. V.F. Voino-Yasenetsky KrasSMU MOH RussiaRussian FederationФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева; ФГБОУ ВО Казанский федеральный университетРоссияBekhterev National Medical Research Center of Psychiatry and Neurology; Kazan Federal UniversityRussian Federation202028122020013541Copyright © Савинова А.В., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Насырова Р.Ф., 20202020Савинова А.В., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Насырова Р.Ф.Savinova A.V., Shnayder N.A., Petrova M.M., Nasyrova R.F.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacogenetics-pharmacogenomics.ru/jour/article/view/187

Дабигатрана этексилат – пероральный обратимый прямой ингибитор тромбина, который быстро всасывается и превращается в его активную форму – дабигатран. К настоящему времени показано, что фермент CES1 и P-гликопротеин, кодируемые генами CES1 и ABCB1, оказывают важное влияние на фармакокинетику дабигатрана этексилата. В метаболизме активного дабигатрана участвуют ферменты глюкуронизации UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7, кодируемые соответствующими генами (UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7). Носительство однонуклеотидных вариантов (ОНВ) этих генов может влиять на эффективность и безопасность применения дабигатрана этексилата. Целью данного обзора является анализ перспективных направлений ассоциативных исследований ОНВ генов CES1 и ABCB1, а также поиск новых генов-кандидатов, отражающих эффективность и безопасность применения дабигатрана.

Dabigatran etexilate is a prodrug of dabigatran, a direct inhibitor of thrombin. Pharmacokinetics of dabigatran etexilate doesn’t have the disadvantages of vitamin K antagonists. It is considered that CES1 enzyme and P-glycoprotein (CES1 and ABCB1 genes accordingly) play important role in pharmacokinetics of dabigatran etexilate. UDP-glucuronosyltransferase enzymes UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7 (UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7 genes accordingly) take part in the metabolism of active dabigatran. Presence of these gene’s single-nucleotide variants (SNV) can affect effectiveness and safety of dabigatran etexilate usage. The goal of this review is analysis of promising areas of associated researches of SNV of genes CES1 and ABCB1 and search for new candidate genes that reveal effectiveness and safety of dabigatran etexilate usage.

дабигатрана этексилатдабигатранфармакокинетикафармакогенетикаэффективностьбезопасностьCES1ABCB1UGT2B15dabigatran etexilatedabigatranpharmacokineticspharmacodynamicseffectivenesssafetyCES1ABCB1UGT2B15ReferencesDrugs.com. FDA Approves Pradaxa. [Internet]. [cited 2020 June 15] Available from: www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-pradaxa-preventstroke-atrial-fibrillation-2370.html. Last updated date: October 2010.Drugs.com. FDA Approves Pradaxa. [Internet]. [cited 2020 June 15] Available from: www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-pradaxa-preventstroke-atrial-fibrillation-2370.html. Last updated date: October 2010.Drugs.com. FDA Approves Pradaxa for deep venous thrombosis and pulmonary embolism. [Internet]. [cited 2020 June 15] Available from: www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-pradaxa-deep-venous-thrombosispulmonary-embolism-4030.html. Last updated date: April 2014. дальнейшем исследовании. Роль генов, кодирующих ферменты глюкуронизации дабигатрана (UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7), в его эффективности и безопасности недостаточно изучена, однако ген UGT2B15, кодирующий фермент UGT2B15, может являться потенциальным геном-кандидатом для исследования безопасности применения препарата. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие конфликта интересов. Участие авторов: Савинова А.В. — написание текста; Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Насырова Р.Ф. — обсуждение дизайна рисунков, редактирование, финальное утверждение рукописи.Drugs.com. FDA Approves Pradaxa for deep venous thrombosis and pulmonary embolism. [Internet]. [cited 2020 June 15] Available from: www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-pradaxa-deep-venous-thrombosispulmonary-embolism-4030.html. Last updated date: April 2014. дальнейшем исследовании. Роль генов, кодирующих ферменты глюкуронизации дабигатрана (UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7), в его эффективности и безопасности недостаточно изучена, однако ген UGT2B15, кодирующий фермент UGT2B15, может являться потенциальным геном-кандидатом для исследования безопасности применения препарата. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие конфликта интересов. Участие авторов: Савинова А.В. — написание текста; Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Насырова Р.Ф. — обсуждение дизайна рисунков, редактирование, финальное утверждение рукописи.Drugs.com. FDA Approves Pradaxa for prophylaxis of deep venous thrombosis and pulmonary embolism after hip replacement surgery. [Internet]. [cited 2020 June 15] Available from: www.drugs.com/newdrugs/fda-approvespradaxa-prophylaxis-deep-venous-thrombosis-pulmonary-embolism-afterhip-replacement-4304.html. Last updated date: November 2015.Drugs.com. FDA Approves Pradaxa for prophylaxis of deep venous thrombosis and pulmonary embolism after hip replacement surgery. [Internet]. [cited 2020 June 15] Available from: www.drugs.com/newdrugs/fda-approvespradaxa-prophylaxis-deep-venous-thrombosis-pulmonary-embolism-afterhip-replacement-4304.html. Last updated date: November 2015.Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombininhibitor, inhealthymalesubjects. Br J Clin Pharmacol. 2007;64(3): 292–303. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2007.02899.x.Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombininhibitor, inhealthymalesubjects. Br J Clin Pharmacol. 2007;64(3): 292–303. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2007.02899.x.Hankey GJ, Eikelboom JW. Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor. Circulation. 2011;123(13):1436–1450. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.004424.Hankey GJ, Eikelboom JW. Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor. Circulation. 2011;123(13):1436–1450. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.004424.Goldsack NR, Chambers RC, Dabbagh K, Laurent GJ. Thrombin. Int J Biochem Cell Biol. 1998;30(6):641–646. DOI: 10.1016/s1357-2725(98)00011-9.Goldsack NR, Chambers RC, Dabbagh K, Laurent GJ. Thrombin. Int J Biochem Cell Biol. 1998;30(6):641–646. DOI: 10.1016/s1357-2725(98)00011-9.Davie EW, Kulman JD. An overview of the structure and function of thrombin. Semin Thromb Hemost 2006;32(1):3–15. DOI: 10.1055/s-2006-939550.Davie EW, Kulman JD. An overview of the structure and function of thrombin. Semin Thromb Hemost 2006;32(1):3–15. DOI: 10.1055/s-2006-939550.Comin J, Kallmes DF. Dabigatran (Pradaxa). American Journal of Neuroradiology. March 2012;33(3):426-428. DOI: 10.3174/ajnr.a3000.Comin J, Kallmes DF. Dabigatran (Pradaxa). American Journal of Neuroradiology. March 2012;33(3):426-428. DOI: 10.3174/ajnr.a3000.Dimatteo C, D’Andrea G, Vecchione G, et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability. Thromb Res. 2016;144:1–5. DOI: 10.1016/j.thromres.2016.05.025.Dimatteo C, D’Andrea G, Vecchione G, et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability. Thromb Res. 2016;144:1–5. DOI: 10.1016/j.thromres.2016.05.025.Shi J, Wang X, Nguyen JH et al. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender. Biochem Pharmacol. 2016; 119:76–84. DOI: 10.1016/j.bcp.2016.09.003.Shi J, Wang X, Nguyen JH et al. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender. Biochem Pharmacol. 2016; 119:76–84. DOI: 10.1016/j.bcp.2016.09.003.Chen Z, Shi T, Zhang L et al. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family in multidrug resistance: A review of the past decade. Cancer Lett. 2016;370(1):153–164. DOI: 10.1016/j.canlet.2015.10.010.Chen Z, Shi T, Zhang L et al. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family in multidrug resistance: A review of the past decade. Cancer Lett. 2016;370(1):153–164. DOI: 10.1016/j.canlet.2015.10.010.Ebner T, Wagner K, Wienen W. Dabigatran acylglucuronide, the major human metabolite of dabigatran: in vitro formation, stability, and pharmacological activity. Drug Metab Dispos. 2010;38(9):1567–1575. DOI: 10.1124/dmd.110.033696.Ebner T, Wagner K, Wienen W. Dabigatran acylglucuronide, the major human metabolite of dabigatran: in vitro formation, stability, and pharmacological activity. Drug Metab Dispos. 2010;38(9):1567–1575. DOI: 10.1124/dmd.110.033696.Paré G, Eriksson N, Lehr T, et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation. 2013;127(13):1404– 1412. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.Paré G, Eriksson N, Lehr T, et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation. 2013;127(13):1404– 1412. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.Gouin-Thibault I, Delavenne X, Blanchard A et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017;15(2):273–283. DOI: 10.1111/jth.13577.Gouin-Thibault I, Delavenne X, Blanchard A et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017;15(2):273–283. DOI: 10.1111/jth.13577.Сычев Д.А., Абдуллаев Ш.П., Мирзаев К.Б., и др. Генетические детерминанаты безопасности применения прямого ингибитора тромбина среди этнических групп Российской Федерации // Биомедицина 2019;(1):78–94. [Sychev DA, Abdullaev SP, Mirzayev KB et al. Genetic determinants of the safety of dabigatran (ces1 gene rs2244613 polymorphism) for the Russian population: a multi-ethnic analysis. Journal Biomed. 2019; (1):78–94. (In Russ).]. DOI: 10.33647/2074-5982-15-1-78-94.Сычев Д.А., Абдуллаев Ш.П., Мирзаев К.Б., и др. Генетические детерминанаты безопасности применения прямого ингибитора тромбина среди этнических групп Российской Федерации // Биомедицина 2019;(1):78–94. [Sychev DA, Abdullaev SP, Mirzayev KB et al. Genetic determinants of the safety of dabigatran (ces1 gene rs2244613 polymorphism) for the Russian population: a multi-ethnic analysis. Journal Biomed. 2019; (1):78–94. (In Russ).]. DOI: 10.33647/2074-5982-15-1-78-94.Сычев Д.А., Леванов А.Н., Шелехова Т.В., и др. Влияние полиморфизма генов abcb1 и ces1 на уровни равновесных концентраций дабигатрана у пациентов после эндопротезирования коленного сустава // Атеротромбоз. 2018;(1):122–130. [Sychev DA, Levanov AN et al. Impact of abcb1 and ces1 genetic polymorphisms on trough steady-state dabigatran concentrations in patients after endoprosthesis of knife join. Atherothrombosis. 2018;(1):122–130. (In Russ).]. DOI: 10.21518/2307-1109-2018-1-122-130.Сычев Д.А., Леванов А.Н., Шелехова Т.В., и др. Влияние полиморфизма генов abcb1 и ces1 на уровни равновесных концентраций дабигатрана у пациентов после эндопротезирования коленного сустава // Атеротромбоз. 2018;(1):122–130. [Sychev DA, Levanov AN et al. Impact of abcb1 and ces1 genetic polymorphisms on trough steady-state dabigatran concentrations in patients after endoprosthesis of knife join. Atherothrombosis. 2018;(1):122–130. (In Russ).]. DOI: 10.21518/2307-1109-2018-1-122-130.Sychev D, Skripka A, Ryzhikova K et al. Effect of CES1 and ABCB1 genotypes on the pharmacokinetics and clinical outcomes of dabigatran etexilate in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease. Drug Metab Pers Ther. 2020 Mar 5;35(1):/j/dmdi.2020.35.issue-1/dmpt-2019- 0029/dmpt-2019-0029.xml. DOI: 10.1515/dmpt-2019-0029.Sychev D, Skripka A, Ryzhikova K et al. Effect of CES1 and ABCB1 genotypes on the pharmacokinetics and clinical outcomes of dabigatran etexilate in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease. Drug Metab Pers Ther. 2020 Mar 5;35(1):/j/dmdi.2020.35.issue-1/dmpt-2019- 0029/dmpt-2019-0029.xml. DOI: 10.1515/dmpt-2019-0029.He X, Hesse LM, Hazarika S, et al. Evidence for oxazepam as an in vivo probe of UGT2B15: oxazepam clearance is reduced by UGT2B15 D85Y polymorphism but unaffected by UGT2B17 deletion. Br J Clin Pharmacol. 2009;68(5):721–730. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2009.03519.x.He X, Hesse LM, Hazarika S, et al. Evidence for oxazepam as an in vivo probe of UGT2B15: oxazepam clearance is reduced by UGT2B15 D85Y polymorphism but unaffected by UGT2B17 deletion. Br J Clin Pharmacol. 2009;68(5):721–730. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2009.03519.x.Court MH, Zhu Z, Masse G et al. Race, gender, and genetic polymorphism contribute to variability in acetaminophen pharmacokinetics, metabolism, and protein-adduct concentrations in healthy African-American and European-American volunteers. J Pharmacol Exp Ther. 2017;362(3):431– 440. DOI: 10.1124/jpet.117.242107.Court MH, Zhu Z, Masse G et al. Race, gender, and genetic polymorphism contribute to variability in acetaminophen pharmacokinetics, metabolism, and protein-adduct concentrations in healthy African-American and European-American volunteers. J Pharmacol Exp Ther. 2017;362(3):431– 440. DOI: 10.1124/jpet.117.242107.Савельева М.И., Урванцева И.А., Игнатова А.К., и др. Фармакогенетические особенности II фазы биотрансформации тамоксифена: систематический обзор // Фармакогенетика и фармакогеномика – 2017. – № 1. – С. 10–15. [Savelyeva MI, Urvantseva IA, Ignatova AK et al. Pharmacogenetic features of the phase II biotransformation of tamoxifen: a systematic review. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics 2017;(1): 10–15. (In Russ).].Савельева М.И., Урванцева И.А., Игнатова А.К., и др. Фармакогенетические особенности II фазы биотрансформации тамоксифена: систематический обзор // Фармакогенетика и фармакогеномика – 2017. – № 1. – С. 10–15. [Savelyeva MI, Urvantseva IA, Ignatova AK et al. Pharmacogenetic features of the phase II biotransformation of tamoxifen: a systematic review. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics 2017;(1): 10–15. (In Russ).].Ethell BT, Anderson GD, Burchell B. The effect of valproic acid on drug and steroid glucuronidation by expressed human UDP-glucuronosyltransferases. Biochem Pharmacol. 2003;65(9):1441–1419. DOI: 10.1016/s0006-2952(03)00076-5.Ethell BT, Anderson GD, Burchell B. The effect of valproic acid on drug and steroid glucuronidation by expressed human UDP-glucuronosyltransferases. Biochem Pharmacol. 2003;65(9):1441–1419. DOI: 10.1016/s0006-2952(03)00076-5.Stringer F, Ploeger BA, DeJongh J et al. Evaluation of the impact of UGT polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel PPAR agonist sipoglitazar. J Clin Pharmacol. 2013;53(3):256–263. DOI: 10.1177/0091270012447121.Stringer F, Ploeger BA, DeJongh J et al. Evaluation of the impact of UGT polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel PPAR agonist sipoglitazar. J Clin Pharmacol. 2013;53(3):256–263. DOI: 10.1177/0091270012447121.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.