phgenomicsФармакогенетика и фармакогеномикаPharmacogenetics and Pharmacogenomics2588-05272686-8849LLC "Izdatelstvo OKI"phgenomics-173Research ArticleФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPHARMACOKINETICS STUDYВлияние полиморфизмов гена CYP2C9 на уровень вальпроевой кислоты в крови у женщин репродуктивного возраста с эпилепсиейEffect of polymorphisms in the CYP2C9 gene on valproic acid levels in the blood of women’s in a reproductive age with epilepsyШнайдерН. А.SchnayderN. A.

Шнайдер Наталья Алексеевна — д.м.н., проф., зав. кафедрой медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования, руководитель Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники ГБОУ ВПО «Красноярский государственный университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава РФ.

660111, г. Красноярск-111, а/я 22759

Krasnoyarsk

NASchnaider@yandex.ruДмитренкоД. В.DmitrenkoD. V.

г. Красноярск

Krasnoyarsk

ГоворинаЮ. Б.GovorinaY. B.

г. Красноярск

Krasnoyarsk

МуравьеваА. В.MuravevaA. V.

г. Красноярск

Krasnoyarsk

КотловскийЮ. В.KotlovskyJ. V.

г. Красноярск

Krasnoyarsk

БочановаЕ. Н.BochanovaE. N.

г. Красноярск

Krasnoyarsk

ФатееваЕ. А.FateevaE. A.

г. Красноярск

Krasnoyarsk

ДедюкН. А.DedyukN. A.

г. Красноярск

Krasnoyarsk

МустафаеваА. В.MustafayevaA. V.

г. Красноярск

Krasnoyarsk

ГБОУ ВПО «Красноярский государственный университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава РФРоссияKrasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-YasenetskyRussian Federation201525032020022428Copyright © Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В., Говорина Ю.Б., Муравьева А.В., Котловский Ю.В., Бочанова Е.Н., Фатеева Е.А., Дедюк Н.А., Мустафаева А.В., 20202020Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В., Говорина Ю.Б., Муравьева А.В., Котловский Ю.В., Бочанова Е.Н., Фатеева Е.А., Дедюк Н.А., Мустафаева А.В.Schnayder N.A., Dmitrenko D.V., Govorina Y.B., Muraveva A.V., Kotlovsky J.V., Bochanova E.N., Fateeva E.A., Dedyuk N.A., Mustafayeva A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacogenetics-pharmacogenomics.ru/jour/article/view/173

На уровень противоэпилептического препарата (ПЭП) в крови влияют индивидуальные генетически-детерминированные особенности метаболизма человека. Цель исследования — изучение влияния однонуклеотидных полиморфизмов гена CYP2C9 изофермента 2C9 цитохрома P450 печени на концентрацию вальпроевой кислоты (ВК) в крови женщин детородного возраста, страдающих эпилепсией, и принимающих в качестве основного ПЭП — вальпроаты. Методы: исследование концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и молекулярно-генетическое тестирование полиморфизмов в гене CYP2C9. Результаты: частота кумуляции ВК в крови у носительниц CYP2C9*2/CYP2C9*3 была в 8 раз выше, у гетерозиготных носителей полиморфизма CYP2C9*2 — в 2,6 раза выше и у гетерозиготных носителей CYP2C9*3 в 3 раза выше, чем у гомозиготных носителей полиморфизма CYP2C9*1. Выводы: снижение активности изофермента 2C9 цитохрома Р450 печени у носителей полиморфных аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 требует индивидуального титрования препаратов ВК для снижения риска развития нежелательных побочных реакций и риска дозозависимого тератогенеза.

On the level of antiepileptic drugs (AEDs) in the blood, affect individual genetically determined features of the human metabolism. The purpose: the study of the effect of SNPs CYP2C9 gene cytochrome P450 2C9 isoenzyme liver concentrations of valproic acid (VA) in the blood of women`s in a reproductive age with epilepsy and taking as the main AED — valproate. Methods: The study of the concentration of valproic acid in the blood plasma, and molecular genetic testing polymorphisms in the gene CYP2C9. Results: Frequency cumulation VA in the blood of carriers CYP2C9*2/CYP2C9*3 was 8 times higher for heterozygous carriers of polymorphism CYP2C9*2 — 2.6 times higher than for heterozygous carriers and CYP2C9*3 is 3 times higher than the homozygous polymorphism CYP2C9*1. Conclusions: The decrease in activity 2C9 isoenzyme cytochrome P450 liver in carriers of polymorphic allelic variants CYP2C9*2 and CYP2C9*3 requires individual titration of drugs VA to reduce the risk of adverse side effects and the risk of dose-related teratogenesis.

эпилепсияженщинырепродуктивный возрастфармакогенетикавальпроевая кислотаген CYP2C9однонуклеотидный полиморфизмтерапевтический лекарственный мониторингтератогенезepilepsywomanreproductive agepharmacogeneticsvalproic acidCYP2C9gene single nucleotide polymorphismtherapeutic drug monitoringteratogenesisИсследование выполнено при финансовой поддержке Краевого государственного автономного учреждения «Красноярский краевой фонд поддержки научной и научно-технической деятельности» (грант на выполнение инициативного проекта «Исследование механизмов развития генетически-детерминированных нежелательных лекарственных явлений при приёме противоэпилептических препаратов» в рамках Конкурса научно-технического творчества молодежи).ReferencesAnderson G.D. Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic targeted therapy of antiepileptic drugs. // Ther. Drug Monit. — 2008. – Vol. 30. — P. 173—180.Anderson G.D. Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic targeted therapy of antiepileptic drugs. // Ther. Drug Monit. — 2008. – Vol. 30. — P. 173—180.Shnaider N.A., Sychev D.A., Pilyugina M.S., Dmitrenko D.V., Bochanova E.N., Shapovalova E. A. Importance of the Pharmacokinetics of Valproic Acid in an Individualized Approach to the Treatment of Epileptic Women of Fertile Age. // Neuroscience and Behavioral Physiology. — 2012. – Volume 42, Issue 9.- P.963-968. http://connection.ebscohost.com/c/articles/82916187/importance-pharmacokinetics-valproic-acid-indivi.Shnaider N.A., Sychev D.A., Pilyugina M.S., Dmitrenko D.V., Bochanova E.N., Shapovalova E. A. Importance of the Pharmacokinetics of Valproic Acid in an Individualized Approach to the Treatment of Epileptic Women of Fertile Age. // Neuroscience and Behavioral Physiology. — 2012. – Volume 42, Issue 9.- P.963-968. http://connection.ebscohost.com/c/articles/82916187/importance-pharmacokinetics-valproic-acid-indivi.Aynacioglu A.S., Brockmoller J., Bauer S. et al. Frequency of cytochrome P450 CYP2C9 variants in a Turkish population and functional relevance for phenytoin. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1999. — Vol. 483. — P. 409—415.Aynacioglu A.S., Brockmoller J., Bauer S. et al. Frequency of cytochrome P450 CYP2C9 variants in a Turkish population and functional relevance for phenytoin. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1999. — Vol. 483. — P. 409—415.Scordo M.G., Aklillu E., Yasar U. et al. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2001. — Vol. 52, № 4. — P. 447—450.Scordo M.G., Aklillu E., Yasar U. et al. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2001. — Vol. 52, № 4. — P. 447—450.Takahashi H., Echizen H. Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications. // Clin Pharmacokinet 2001; 40: 587—603.Takahashi H., Echizen H. Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications. // Clin Pharmacokinet 2001; 40: 587—603.Bae J.-W., Kim H.-K., Kim J.-H. et al. Allele and genotype frequencies of CYP2C9 in a Korean population. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2005. – Vol. 60. — P. 418—422.Bae J.-W., Kim H.-K., Kim J.-H. et al. Allele and genotype frequencies of CYP2C9 in a Korean population. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2005. – Vol. 60. — P. 418—422.Seng K.C., Gin G.G., Sangkar J.V. et al. Frequency of cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) alleles in three ethnic groups in Malaysia. // Asia Pacific J. Mol. Biol. Biotech. — 2003. — Vоl 1. — P. 83—91.Seng K.C., Gin G.G., Sangkar J.V. et al. Frequency of cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) alleles in three ethnic groups in Malaysia. // Asia Pacific J. Mol. Biol. Biotech. — 2003. — Vоl 1. — P. 83—91.Shnayder N.A., Dmitrenko D.V., Veselova O.F., Bochanova E.N. Role of pharmacogenetics in prevention of vaproate-induced adverse drug reactions from central neurous system. // Abstract Book International Congress on Neuroscince / Edited by A.B. Salmina, M.M. Petrova, E.A. Pozhilenkova..Krasnoyarsk, KrasSMU.- 2014.- P.91.Shnayder N.A., Dmitrenko D.V., Veselova O.F., Bochanova E.N. Role of pharmacogenetics in prevention of vaproate-induced adverse drug reactions from central neurous system. // Abstract Book International Congress on Neuroscince / Edited by A.B. Salmina, M.M. Petrova, E.A. Pozhilenkova..Krasnoyarsk, KrasSMU.- 2014.- P.91.Rosemary J., Adithan C. The pharmacogenetics of CYP2C9 and CYP2C19: ethnic variation and clinical significance. // Curr. Clin. Pharmacol. — 2007. — Vol. 2, № 1. — P. 93—109.Rosemary J., Adithan C. The pharmacogenetics of CYP2C9 and CYP2C19: ethnic variation and clinical significance. // Curr. Clin. Pharmacol. — 2007. — Vol. 2, № 1. — P. 93—109.Tan L., Yu J.T., Sun Y.P. et al. The influence of cytochrome oxidase CYP2A6, CYP2B6, and CYP2C9 polymorphisms on the plasma concentrations of valproic acid in epileptic patients. // Clin. Neurol. Neurosurg. — 2010. — Vol. 112, № 4. — P. 320—323.Tan L., Yu J.T., Sun Y.P. et al. The influence of cytochrome oxidase CYP2A6, CYP2B6, and CYP2C9 polymorphisms on the plasma concentrations of valproic acid in epileptic patients. // Clin. Neurol. Neurosurg. — 2010. — Vol. 112, № 4. — P. 320—323.Garcia-Martin E., Martinez C., Tabares B. et al. Interindividual variability in ibuprofen pharmacokinetics is related to interaction of cytochrome P450 2C8 and 2C9 amino acid polymorphisms. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 76. — P. 119—127.Garcia-Martin E., Martinez C., Tabares B. et al. Interindividual variability in ibuprofen pharmacokinetics is related to interaction of cytochrome P450 2C8 and 2C9 amino acid polymorphisms. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 76. — P. 119—127.Dmitrenko D.V., Shnayder N.A., Kiselev I.A., Shulmin A.V., Zhirova N.V., Shapovalova E.A., Kantimirova E.A., Bochanova E.N., Veselova O.F., Panina Yu.S., Muravieva A.V. Problems of rational therapy for epilepsy during pregnancy. // Open Journal of Obstetrics and Gynecology.- 2014.- Vol. 4, № 9.- P.506-515. http://www.scirp.org/journal/PaperInformation.aspx?paperID=47153#.U7ZqmZR_so4.Dmitrenko D.V., Shnayder N.A., Kiselev I.A., Shulmin A.V., Zhirova N.V., Shapovalova E.A., Kantimirova E.A., Bochanova E.N., Veselova O.F., Panina Yu.S., Muravieva A.V. Problems of rational therapy for epilepsy during pregnancy. // Open Journal of Obstetrics and Gynecology.- 2014.- Vol. 4, № 9.- P.506-515. http://www.scirp.org/journal/PaperInformation.aspx?paperID=47153#.U7ZqmZR_so4.Kumari R., Lakhan R., Garg R. K. et al. Pharmacogenomic association study on the role of drug metabolizing, drug transporters and drug target gene polymorphisms in drug-resistant epilepsy in a north Indian population. // Indian J. Human. Gen. — 2011. — Vol. 17, № 4. — P. 32–40.Kumari R., Lakhan R., Garg R. K. et al. Pharmacogenomic association study on the role of drug metabolizing, drug transporters and drug target gene polymorphisms in drug-resistant epilepsy in a north Indian population. // Indian J. Human. Gen. — 2011. — Vol. 17, № 4. — P. 32–40.Brusturean-Bota E., Trifa A.P., Coadă C.A. et al. Impact of CYP2C9 genetic polymorphisms on valproate dosage, plasma concentrations of valproate and clinical response to valproate. // Hum. Veterinary Med. Int. J. Bioflux Soc. — 2013. — Vol. 5, № 3. — P. 94–9.Brusturean-Bota E., Trifa A.P., Coadă C.A. et al. Impact of CYP2C9 genetic polymorphisms on valproate dosage, plasma concentrations of valproate and clinical response to valproate. // Hum. Veterinary Med. Int. J. Bioflux Soc. — 2013. — Vol. 5, № 3. — P. 94–9.Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В., Егорова А.Т., Елизарьева Т.Ю. Ведение беременности у женщин с эпилепсией. // Федеральный справочник «Здравоохранение России», выпуск 13. — М., 2013 — С.301-306.Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В., Егорова А.Т., Елизарьева Т.Ю. Ведение беременности у женщин с эпилепсией. // Федеральный справочник «Здравоохранение России», выпуск 13. — М., 2013 — С.301-306.Эпилепсия и беременность: монография / Д.В. Дмитренко, Н.А. Шнайдер, А.Т. Егорова [и др.] — М.: Медика, 2014.- 142 с.Эпилепсия и беременность: монография / Д.В. Дмитренко, Н.А. Шнайдер, А.Т. Егорова [и др.] — М.: Медика, 2014.- 142 с.Говорина Ю.Б., Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В. и др. Анализ осведомленности врачей функциональной диагностики об организации медицинской помощи больным эпилепсией в Красноярском крае (пилотное исследование). // В мире научных открытий. Серия: Естественные и технические науки. — 2015. — №4.– С.251–272.Говорина Ю.Б., Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В. и др. Анализ осведомленности врачей функциональной диагностики об организации медицинской помощи больным эпилепсией в Красноярском крае (пилотное исследование). // В мире научных открытий. Серия: Естественные и технические науки. — 2015. — №4.– С.251–272.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.