Современный подход к персонализации дозирования варфарина: где и как можно сделать фармакогенетическое тестирование в России?
2215
Вт, 21 Июнь 2016

Резюме. Цель: изучить российский рынок коммерческих лабораторий, проводящих фармакогенетическое тестирование для персонализации дозирования варфарина. Материалы и методы.  После осуществления поиска в сети Интернет с помощью поисковой системы Google лабораторий и медицинских центров, предлагающих на коммерческой основе фармакогенетическое тестирование для персонализации дозирования варфарина, проведено анкетирование их информационных служб. Результаты были сопоставлены с данными ранее проведенного аналогичного исследования, проведенного в 2010 году (Герасимова К.В. и соавт.). Достоверность различий оценивалась с помощью критерия Манна-Уитни. Результаты. По сравнению с 2010 годом, в России увеличилось количество коммерческих лабораторий, выполняющих фармакогенетическое тестирования для персонализации дозирования варфарина с 18 до 35. Отмечается снижение стоимости фармакогенетического тестирования с 6018 [750; 14000] до 2395 руб. [560; 11880] (р < 0,05). Также сократились сроки выполнения фармакогенетического тестирования с 18 [5; 30] до 9 [3; 24] дней (р < 0,05). Выводы. По сравнению с 2010 году в России повысилась доступность выполнения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина в коммерческих лабораториях.

Ключевые слова: Анализ рынка; фармакогенетика; фармакогенетическое тестирование; варфарин; CYP2C9; VKORC1

MODERN APPROACH PERSONALIZATION WARFARIN DOSING: WHERE AND HOW YOU CAN MAKE A PHARMACOGENETIC TESTING IN RUSSIA?
 
Sychev D.A.1, Kutuzova LS 2, Vas'kova L.B.2
 
1 - Department of Clinical Pharmacology and Therapeutics RMAPE, Moscow, 125993, st. Barrikadnaya d. 2/1
 2 - Department of Economics of Pharmacy, Sechenov First MSMU, 119991, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, p. 2
 
Objective: To explore the Russian market commercial laboratories conducting pharmacogenetic testing for warfarin dosing personalization. Materials and methods. After the search the Internet using the Google search engine systems of laboratories and medical centers offering commercial pharmacogenetic testing for warfarin dosing personalization, conducted a survey of their information services. The results were compared with data from previously conducted a similar study conducted in 2010 (Gerasimova K. et al.). Significant differences were assessed using the Mann-Whitney test. Results. Compared with 2010, the number of commercial laboratories, performing pharmacogenetic testing for warfarin dosing increased personalization in Russia from 18 to 35. There is decrease in the cost of pharmacogenetic testing 6018 [750; 14000] to 2395 rubles. [560; 11880] (p <0.05). Also, reduce the period of pharmacogenetic test with 18 [5; 30] to 9 [3; 24] days (p <0.05). Conclusions. Compared with 2010, Russia increased availability perform pharmacogenetic testing for warfarin dosing personalization in commercial laboratories.
 
Keywords: Market analysis, pharmacogenetics, pharmacogenetic testing, warfarin, CYP2C9; VKORC1

Введение

Известно, что носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и генотип АА по полиморфному маркеру G3673A ассоциируются с низкими подобранными дозами варфарина, нестабильностью антикоагулянтного эффекта, более частыми кровотечениями при его применении [1]. Для российской популяции пациентов наиболее оптимальным алгоритмом дозирования варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования является формула Gage F.B. [2]. Выбор начальной дозы варфарина в соответствии с результатами фармакогенетического тестирования может быть рассчитана с помощью on-line-калькулятора (http://www.warfarindosin.org): рассчитывается индивидуальная начальная доза варфарина, далее доза препарата подбирается по МНО в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Результаты фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1 может прогнозировать диапазон колебания поддерживающей суточной дозы варфарина [3]. Есть данные, что использование фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина может снизить риск кровотечений, а также ускорить время подбора дозы препарата [4, 5]. В ряде случаев результаты фармакогенетического тестирования может являться основанием для альтернативных препаратов- «новых» пеоральных антикоагулянтов ингибиторов IIa (дабигатран) или Xa фактора (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан), не требующие коагулогического контроля и подбора дозы [6]. Фармакогенетическое тестирование для персонализации дозирования варфарина особенно показано у пациентов с высоким риском развития кровотечений [7]. В проанализированных перечнях медицинских услуг и тарифов системы ОМС по г.Москва за 2010-2014 г. оплата проведения фармакогенетического тестирования не предусмотрена, что не позволяет в данном субъекте его оплачивать из средств ОМС. Однако, в настоящее время появилась возможность проведения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина в условиях коммерческих лабораторий, однако доступность данной технологии может ограничиваться стоимостью, сроками проведения, адекватностью заключений [8], а эти характеристики изменяются во времени.

Цель исследования: изучить российский рынок коммерческих лабораторий, проводящих фармакогенетическое тестирование для персонализации дозирования варфарина.

Материалы и методы

Осуществлялся поиск в сети Интернет с помощью поисковой системы Google (по состоянию на 10.03.14) лабораторий и медицинских центров, предлагающих на коммерческой основе фармакогенетическое тестирование больным для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину. При этом использовались ключевые слова: «варфарин», «фармакогенетика», «фармакогенетическое тестирование», «CYP2C9», «VKORC1». Оценивались характеристики фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина, которое предлагалось лабораториями, исходя из информации на официальных сайтах лабораторий и телефонного интервьюирования их справочных служб по специально разработанной анкете, которая включала следующие вопросы:

  1. Проводиться ли в лаборатории фармакогенетический тест для выявления у пациентов полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1?
  2. Какова его стоимость?
  3. Длительность выполнения?
  4. Какой тип заключения выдается лабораторией?
  5. Клиническая интерпретация с рекомендациями (бесплатно или за отдельную плату).
  1. Какие еще виды фармакогенетических тестов возможно провести в данной лаборатории?

Полученные данные сравнивались с результатами аналогичного исследования Герасимовой К.В. и соавт., выполненном в 2010 году [8]. Для оценки различий был применен непараметрический критерий Манна - Уитни. 

Результаты

В результате поиска в Интернете было найдено 35 коммерческих лабораторий, выполняющих фармакогенетические тесты для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину, из них  15 (43%) в Москве, 2 (6 %) в Новосибирске и Екатеринбурге, по 1 в Ростове-на-Дону, Краснодаре, Казани, Уфе, Ярославле, Тюмени, Орле, Пушкино, Челябинске, Курске, Искитиме, Владивостоке, Волоколамске; две сети независимых лабораторий: «ИНВИТРО», имеющая представительства в различных городах на территории Российской Федерации и «БИОТЕСТ» имеющая представительства в Ставропольском крае (табл. 1). Наш анализ показал, что в 13 лабораториях (37,2%) из 35 проводятся и другие фармакогенетические исследования. Такие как:

  • выявление генетически детерминированной чувствительности к клопидогрелу (определение полиморфизма гена CYP2C19 (аллельный вариант CYP2C19*2)) – выполняется только в 6 лабораториях;
  • выявление генетической предрасположенности к статин-индуцированной миопатии (определение аллельного варианта SLCO1B1*5)- выполняется в 4 лабораториях;
  • выявление генетической предрасположенности к развитию гиперчувствительности при к абакавиру (определение полиморфного маркера HLA-B*5701)- выполняется в 2 лабораториях;
  • выявление генетической предрасположенности к развитию побочные реакций при применении трициклических антидепрессантов (определение «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6)- выполняется в 3 лабораториях;
  • выявление генетически детерминированной чувствительности к препаратам пигелированного инреферона и ривабирину (определение полиморфизма гена IL28)- проводиться в 2 лабораториях;
  • определение генетически детерминированной чувствительности к антагонистам ангиотензиновых рецепторов (лозартан), противотуберкулезным препаратам (изониазид и др.), антиаритмическим препаратам (прокаинамид), ингибиторам протонного насоса, НПВС (пироксикам), противоопухолевым препаратам (метатрексат, 5-фторурацил) в таком объёме выполняется в 5 лабораториях.

Помимо выше указанных тестов, в Новосибирской области выполняется определение генетически детерминированной устойчивости к препаратам таргетной противоопухолевой терапии (чувствительности к герцептину), определение резистентности к препаратам гефетиниб, эрлотиниб для лечения немелкоклеточного рака легкого (исследование опухолевых тканей). Сеть лабораторий «Биотест» Краснодарского края проводит определение чувствительности к сердечным гликозидам, макролидам и блокаторам медленных кальциевых каналов (БМКК) (полиморфный маркер С3435Т полиморфизмы гена MDR1). Следует отметить, что не для всех фармакогенетических тестов, предлагаемых коммерческими лабораториями, имеется регламентация использования в инструкциях по медицинскому применению лекарственных средствах, каких-либо руководствах и рекомендациях.

Большим разнообразием отличается профиль организаций, на базе которых на коммерческой основе выполняется фармакогенетическое тестирование для персонализации дозирования варфарина. Так, фармакогенетическое тестирование можно выполнить:

  • в медико-генетическом центре - в 5 субъектах РФ (г. Москва и Московская область, Ленинградская, Новосибирская области, Приморский край);
  • только в платной независимой лаборатории – в 4 субъектах Федерации (г. Москва, Ленинградская, Новосибирская и Челябинская обл.);
  • в городской больнице – в 1 субъекте (Ярославская область);
  • в консультативно-диагностическом центре – в 8 субъектах (Ленинградская и Новосибирская обл. и др.);
  • в научно-исследовательском учреждении (г. Москва: «Центр эндохирургии и литотрипсии (ЦЭЛТ)», «Российский научный центр хирургии (РНЦХ) им. академика Б.В. Петровского», «Центральный НИИ эпидемиологии», «Центр молекулярной диагностики»). Полученные результаты представлены в табл. 1. Практически во всех городах, где есть лаборатории «ИНВИТРО», существует возможность выполнить фармакогенетическое тестирование для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину. Стоимость полного варианта тестирования в данной лаборатории во всех городах одинакова и составляет 11880 руб. плюс стоимость забора крови (от 120 до 180 руб.).

В 29 (82%) лабораториях фармакогенетическое тестирование выполняется в полном объёме, т.е. определяются полиморфизмы генов CYP2C9 и VKORC1. При этом средняя стоимость по России «полного» варианта фармакогенетического тестирования составила 2 395 руб. Самое дорогое тестирование проводится в сети лабораторий «ИНВИТРО» (11 880 руб.), а самое дешёвое в Новосибирске (560 руб.). Фармакогенетическое тестирование выполняется в среднем в течение 10±5 дней. Часть лабораторий проводит отдельно анализ CYP2C9 и VKORC. При этом самый дорогостоящий анализ VKORC1 в г. Пушкино и составляет 17 890 руб. Заключение о типе установленного в ходе тестирования генотипа выдают все найденные лаборатории, однако, клиническую интерпретацию с конкретными рекомендациями по дозированию варфарина предоставляют лишь 5 (14,3%) лабораторий и кроме того, за отдельную плату.

 

Коммерческие лаборатории, выполняющие фармакогенетическое тестирование для персонализации дозирования варфарина и условия его выполнения

Сравнивая проведённый анализ с исследованием 2010 года [8], обнаружено снижение стоимости фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина с 6018 [750; 14000] до 2 395 руб. [560; 11880] (р < 0,05). Кроме того, сократились сроки выполнения фармакогенетического тестирования с 18 [5; 30] до 9 [3; 24] дней (р < 0,05). Однако большинство лабораторий и в настоящее время выполняют исследование слишком долго, при оптимальном сроке в 2-4 дня.

Таким образом, наше исследование показало, что стоимость фармакогенетического тестирования, как и в анализе 2010 года [8], широко варьирует даже в лабораториях, расположенных в одном городе и чаще высока. Кроме того, не все лаборатории дают клинические рекомендации по дозированию варфарина, и чаще всего данные рекомендации являются платными. Не везде фармакогенетическое тестирование выполняется в полном объеме, т.е. определяются полиморфизмы и гена CYP2C9 и VKORC1. Таким образом, за 4 года рынок лабораторий увеличился, но проблемы стоимости и длительности фармакогенетического тестирования все также актуальны.

Литература

  1. Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Добровольский О.Б., Панченко Е.П. Полиморфизм гена цитохрома P4502C9 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином.// Кардиология. — 2008. — Том 48,N 3 . — 52-57.
  2. Сычев Д.А., Антонов И.М., Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Какой из алгоритмов дозирования варфарина, основанных на результатах фармакогенетического тестирования, подходят российским пациентам?// Кардиология.- 2010.- №4.- с. 35-37.
  3. Becquemont L., Alfirevic A., Amstutz U., Brauch H., Jacqz-Aigrain E., Laurent-Puig P., Molina M.A., Niemi M., Schwab M., Somogyi A.A., Thervet E., Maitland-van der Zee A.H., van Kuilenburg A.B., van Schaik R.H., Verstuyft C., Wadelius M., Daly A.K. Pharmacogenomics. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2010 Jan;12(1):113-24.
  4. Сычев Д.А., Антонов И.М., Игнатьев И.В., Наумова Ю.В., Дмитриев В.А., Кропачева Е.С., Добровоский О.Б., Панченко Е.П., Ташенова А.И., Кукес В.Г. Антикоагулянтное действие и безопасность применения варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования: результаты первого российского проспективного исследования. // Кардиология - 2010.- №5.- с. 42-46.
  5. Epstein R.S., Moyer T.P., Aubert R.E., O Kane D.J., Xia F., Verbrugge R.R., Gage B.F., Teagarden J.R. Warfarin genotyping reduces hospitalization rates results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness study). JAmCollCardiol. 2010 Jun 22;55(25):2804-12.
  6. Mazur-Bialy A.I., Zdebska K., Wypasek E., Undas A. Repeated bleeding complications during therapy with vitamin K antagonists in a patient with the VKORC1*2A and the CYP2C9*3/*3 alleles: genetic testing to support switching to new oral anticoagulants. 2013 Mar;131(3):279-80.
  7. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации ВНОК и ВНОА. 2011. URL: http://rpcardio.ru/upload/archive/pdf_articles/2011/RFK_VNOK-2011-7_4.pdf
  8. Герасимова К.В. Организационно-экономические аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение. Дисс… канд. мед. наук. М.; 2012.

Похожие статьи

Рубрики

Топ 10 за все время