О журнале

Журнал «Фармакогенетика и фармакогеномика» публикует оригинальные статьи о проведённых клинических, клинико-экспериментальных и фундаментальных научных работах, обзоры, лекции, описания клинических случаев, а также вспомогательные материалы по всем актуальным проблемам персонализированной медицины
Формакогенетика
Подробнее

Топ 10 за все время

Таргетная терапия рака мочевого пузыря посредством ингибирования сигналинга FGFR3
145
Вт, 12 Март 2019

Введение

Одними из наиболее исследуемых в онкологии биомаркерами являются рецепторы к фактору роста фибробластов (fibroblast growth factor receptors, FGFR), а так же лиганды к фактору роста фибробластов (fibroblast growth factor, FGF). При этом молекулярные изменения в генах различных представителей семейства FGF или FGFR могут быть обусловлены появлением активирующих мутаций, транслокаций или амплификаций. Возможности терапевтического воздействия на сигнальный путь FGFR позволяют блокировать не только FGF и FGFR, но и нижележащие молекулы сигнальных путей, активирующихся под действием FGFR [1].

Цель

Рассмотреть молекулярные процессы, возникающие при активации комплекса FGF-FGFR, а также найти и систематизировать данные о таргетной терапии, направленной на ингибирование сигналинга FGFR3.

Материалы и методы

Материалом для исследования явились схемы и тактики лечения, молекулярные изменения в генах и белках при раке мочевого пузыря, а также публикации, содержащие информацию о рецепторах к фактору роста фибробластов и их роли в возникновении онкологических заболеваний, размещённые в англоязычных ресурсах «U.S. National Library of Medicine» и в ряде русскоязычных изданий за период 2009–2016 гг.

Результаты

FGF – многофункциональные белки, играющие важнейшую роль как в эмбриогенезе, так и в жизнедеятельности взрослого организма. Они участвуют в процессах дифференцировки и пролиферации клеток различных типов, а также в регуляции клеточной миграции и выживания, регенерации тканей, в процессах ангиогенеза и нейрогенеза. Нарушение сигнального пути FGF-FGFR может приводить к развитию опухолей. FGF воздействуют на клетки через группу рецепторов (FGFR). У человека описано 4 функционально активных рецептора к семейству белков FGF (FGFR1-4) [2]. Особенность рецептора FGFR3 – двойственность его свойств, причём это относится и к обеим его изоформам. Экспрессия поверхностного FGFR3 в эпителиальных тканях и его активация соответствующими лигандами, в основном FGF2 и FGF9, ассоциирована с активацией сигнального пути STAT1, подавлением деления и, в некоторых случаях, инициацией апоптоза. Поэтому активация сигнального пути FGFR3 блокирует рост опухолей, происходящих из эпителиальных и эпителиоподобных клеток [3]. Рассмотрим примеры средств таргетной терапии, направленных на ингибирование сигналинга FGFR3.

1.           Ponatinib/Iclusig (Понатиниб/Иклусиг) – лекарственное средство, предназначенное для лечения пациентов с редкими заболеваниями крови и костного мозга, а именно хронический миелолейкоз (ХМЛ) и острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (Ph + ОЛЛ). Главной мишенью для активного вещества препарата является BCR-ABL – аномальная тирозинкиназа, являющаяся отличительным признаком ХМЛ и Ph + ОЛЛ. Механизм действия лекарства заключается в угнетении активности протеинкиназы – белка, принимающего участие в росте и развитии опухолевых клеток. Данный белок обнаруживается у 95 % больных ХМЛ. После хронической фазы, характеризующейся производством чрезмерного количества белых кровяных клеток, ХМЛ, как правило, переходит в более агрессивные стадии – фазу акселерации и фазу бластного кризиса.

2.           Lenvatinib (Ленватиниб) – таргетное средство, являющееся множественным ингибитором рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) – VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также Ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов 1-4 типов (FGFR 1-4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRa), а так же рецепторы тирозинкиназ KIT и RET. Данное лекарственное средство предназначено для лечения пациентов, страдающих местно-распространённым и метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом.

3.           Pazopanib (Пазопаниб) – противоопухолевое средство, связывающееся с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, выделенного из тромбоцитов фактора роста, и рецептором фактора роста стволовых клеток. Пазопаниб оказывает ингибирующее воздействие на те же тирозинкиназы, что и Ленватиниб. Предназначен для лечения распространённого почечно-клеточного рака, саркомы мягких тканей у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

4.           Nintedanib (Нинтеданиб) – тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета и рецепторы фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), а также особенно важна для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы идиопатического лёгочного фиброза (ИЛФ). Кроме того, ингибируются киназы Flt–3, Lck и Src. Данный препарат используется при фиброзных заболеваниях лёгких.

5.           Palifermin (Палифермин) – лекарственный препарат, применяемый для лечения орального мукозита тяжёлой степени. Назначается больным, страдающим лейкемией и лимфомой. Палифермин является негликированным 16,3 kD белком, полученным из генетически модифицированного штамма E.coli. Штамм E.coli содержит усеченную версию нуклеотидной последовательности факторов роста кератиноцитов KGF. Эндогенный KGF – это паракринный фактор роста, который вырабатывают мезенхимальные клетки и фибробласты. Связывание KGF и рецептора KGF в соседних клетках эпителиальных тканей приводит к пролиферации и дифференцировке. Эндогенный KGF способен защитить клетки эпителия от повреждения и/или ускорить процесс их восстановления [3].

Заключение

Таким образом, можно сказать, что факторы FGF и их рецепторы потенциально являются клинически значимыми и эффективными маркёрами и мишенями, которые, предположительно, можно использовать для терапии или ингибирования прогрессии онкологических заболеваний. Блокирование рецепторов FGFR позволяет снизить скорость пролиферации раковых клеток, снизить их выживаемость и устойчивость к химиои таргетной терапии, замедлить формирование сосудов.

Литература

1.           Гнатенко Д.А., Копанцев Е.П., Свердлов Е.Д. Роль сигнального пути FGF/FGFR в канцерогенезе поджелудочной железы // Биомедицинская химия. – 2016. – № 6. – С. 629.

2.           Федянин, М.Ю., Хмелькова Д.Н., и др. Рецепторы фактора роста фибробластов при злокачественных опухолях // Злокачественные опухоли. – 2015. – № 12. – С. 19–28.

3.           Федянин, М.Ю., Хмелькова Д.Н., и др. Перспективы терапевтического воздействия на сигнальный путь FGFR // Успехи молекулярной онкологии. – 2015. – № 1. – С. 27–36.

Похожие статьи

Наши проекты

  • banner1 1
    banner2
    banner3
  • banner4
    banner5
    banner6