О журнале

Журнал «Фармакогенетика и фармакогеномика» публикует оригинальные статьи о проведённых клинических, клинико-экспериментальных и фундаментальных научных работах, обзоры, лекции, описания клинических случаев, а также вспомогательные материалы по всем актуальным проблемам персонализированной медицины
Формакогенетика
Подробнее

Топ 10 за все время

Случай фармакорезистентной эпилепсии на фоне фокальной кортикальной дисплазии
154
Ср, 13 Март 2019

Описание пациента

В Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ (НЦ УК) обратилась больная Р. 13 лет с жалобами (со слов матери) на частые приступы во время сна или в момент пробуждения в виде насильственного смеха или плача с последующим развитием тонико-клонического приступа; приступы с выраженной вегетативной симптоматикой на фоне нарушенного сознания с профузной потливостью, тошнотой и повторной многократной рвотой; приступы в виде замираний с остановкой взора до 30 с; отсутствие речи; выраженные проблемы обучаемости. Из анамнеза – генерализованные тонико-клонические приступы развились в возрасте 2 месяцев.

Тип вмешательства (лечение до персонализации)

До обращения в НЦ УК проведена МРТ головного мозга (ГМ) с шагом сканирования 4–5 мм, дано заключение о наличии МРТ-признаков врождённого порока развития ГМ, нарушении органогенеза, обширной фокальной кортикальной дисплазии (Тейлоровская дисплазия) в теменно-височных отделах правого полушария. Скрининг на наследственные болезни обмена – без патологии, по данным кариотипирования – кариотип женский, геномных мутаций не выявлено. Наблюдалась с синдромом Веста, получала политерапию антиэпилептическими препаратами (АЭП), включая фенобарбитал, конвулекс, клоназепам, синактен-депо по схеме внутривенно капельно.

Показания к персонализации

Переносимость политерапии АЭП низкая, эффект после курса синактена-депо кратковременный, со срывом нестойкой ремиссии на последней инфузии препарата. Проводилось эндолюмбальное введение стволовых клеток, осложнённое эпизодом центрального апноэ. В последующие годы пациентка получала политерапию 3 и более АЭП одновременно, отмечалась аггравация приступов при попытках повышения дозировок фенобарбитала, депакина, кеппры. В течение нескольких месяцев до первого обращения в НЦ УК девочка получала в составе политерапии конвулекс по 450 мг 2 раза в день, ламотриджин по 150 мг 2 раза в день, топирамат по 75 мг в сутки. По данным терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ), отмечалась кумуляция вальпроевой кислоты (ВК) до токсического уровня (106 мкг/мл, терапевтический диапазон 50–100 мкг/мл), по УЗИ – вальпроат-индуцированная гепатопатия с гепатомегалией умеренной степени.

Проведено дообследование. По данным видео-ЭЭГ-мониторинга (3 ч), в состоянии пассивного бодрствования и во сне зарегистрирован устойчивый иктальный фокус эпилептиформной активности высокой мощности в лобно-височной области левого полушария с вторичной генерализацией, а также интериктальный фокус эпилептиформной активности высокой мощности в височной области правого полушария ГМ с тенденцией к латерализации по соимённому полушарию. По заключению высокопольной МРТ, выполненной по эпилептическому протоколу, МР картина фокальной кортикальной дисплазии в правых височной, теменной и затылочной долях, склероза правого гиппокампа (ФКД IIIa типа).

Тип персонализации

Проведён поиск частых и редких мутаций в гене MECP2 (экзоны 1–4) методом прямого секвенирования с целью исключения синдрома Ретта (мутации не обнаружены, вариант N/N), а также анализ генетических полиморфизмов, ассоциированных с нарушением детоксикации, метаболизма лекарственных препаратов   и алкоголя. Выявлено гетерозиготное носительство мутации гена CYP1A2 (генотип AC), компаунд-гетерозиготность по мутантным полиморфным вариантам гена CYP2С9 (генотип CYP2С9*2/CYP2С9*3) цитохрома P450 печени. Группа риска замедления метаболизма лекарственных препаратов и пищевых ксенобиотиков с печёночным и преимущественно печёночным путём метаболизма – высокая. Диагностирована наследственная комбинированная тромбофилия: гетерозиготное носительство мутации гена FXIII фактора XIII (генотип c.103 G/T); гомозиготное носительство мутации гена PAI1 ингибитора активатора плазминогена (генотип с.-675 4G/4G); гетерозиготное носительство мутации гена FGB, кодирующего фибриноген (генотип c.-455 G/A); гетерозиготное носительство мутации гена ITGA2 интегрина альфа-2 (генотип c.759 C/T); компаунд-гетерозиготное носительство мутации гена MTHFR метилентетрагидрофолатредуктазы (генотип c.677 C/T, c.1298 A/C); гомозиготное носительство мутации гена MTRR редуктазы метионинсинтазы (генотип c.66 G/G). Пациентка направлена в ФГБУ «Федеральный центр нейрохирургии» МЗ РФ (г. Тюмень), где проведена лобно-париетальная костно-пластическая трепанация черепа, функциональная гемисферэктомия справа. Клинический диагноз: G40.2 симптоматическая фокальная правополушарная эпилепсия с простыми комплексными аутомоторными приступами (псевдо-абсансы), простыми фокальными психо-вегетативными приступами по типу смеха или плача без вторичной генерализации, вторично-генерализованные тонико-клонические припадки (в анамнезе), фармакорезистентная. Фоновая патология: обширная фокальная кортикальная дисплазия IIb типа в височной, теменной и затылочной долях правого полушария в сочетании со склерозом правого гиппокампа, состояние после лобнопариетальной костнопластической трепанации черепа, функциональной гемисферэктомии справа. Спастический тетрапарез 3-й степени слева, 2-й степени справа, грубая задержка психомоторного и речевого развития, умственная отсталость, дизрафический статус. Назначен конвулекс 600 мг/сут (300–300), топамакс 200 мг/сут (100–100), ламиктал 300 мг/сут (150–150).

Изменения после персонализации

На фоне указанной терапии отмечалась кумуляция ВК и ламотриджина до токсического уровня (уровень ламотриджина составил 11,95 мкг/мл при терапевтическом диапазоне 4–10 мкг/мл), что послужило поводом для изменения схемы дозирования ламотриджина и снижения суточной дозы до 100 мг/сут, суточная доза конвулекса ретард уменьшена до 450 мг (300–150). Ввиду сохранения тенденции к кумуляции ВК через 2–3 ч после утреннего приёма 300 мг конвулекса ретард, ребёнок переведён на трёхкратный приём по 150 мг с сохранением прежней суточной дозы, ламотриджин отменён, после чего уровень пиковой концентрации ВК снизился до 88 мкг/мл (верхняя полоса референсного коридора). В качестве адъювантной терапии продолжен приём топирамата в суточной дозе 200 мг/сут.

Динамика

Несмотря на низкую переносимость препарата (снижение массы тела, эмоционально-волевые расстройства с дисфорией и нарушением центрального контроля над функциями тазовых органов, дерматопатия), по данным клинической картины и нейрофизиологического обследования со стороны симптоматической эпилепсии, динамика позитивная. Отмечается снижение индекса эпилептиформной активности, ребёнок спокоен, гипервозбудимости, вскрикиваний, смеха и плача нет. Проведено постепенное снижение дозы топирамата до 100 мг/сут.

Заключение

Представленный клинический случай является ярким примером персонализированного подхода к проводимой терапии, демонстрирующим важность титрования препарата и молекулярно-генетического тестирования для достижения наилучшего результата в лечении пациента.

Похожие статьи

Наши проекты

  • banner1 1
    banner2
    banner3
  • banner4
    banner5
    banner6