О журнале

Журнал «Фармакогенетика и фармакогеномика» публикует оригинальные статьи о проведённых клинических, клинико-экспериментальных и фундаментальных научных работах, обзоры, лекции, описания клинических случаев, а также вспомогательные материалы по всем актуальным проблемам персонализированной медицины
Формакогенетика
Подробнее

Топ 10 за все время

Лечить не болезнь, а болезнь у больного, или фармакогенетика в действии
Пт, 28 Нояб 2014
2270
Лечить не болезнь, а болезнь у больного, или фармакогенетика в действии

Персонализированная медицина, о которой так много говорят, что это — модное увлечение или перспективное прикладное направление? Безусловно, достижением современной фармакотерапии является внедряемая в клиническую практику методология медицины доказательств, которая декларирует принятие врачом решения, основанного на результатах лучших рандомизированных контролируемых исследований. Медицина доказательств способна определять стратегию применения лекарственных средств при тех или иных заболеваниях, что отражается в соответствующих клинических рекомендациях и стандартах. Однако для достижения успеха нужно выбрать правильно не только стратегию (лечить болезнь), но и тактику применения лекарств у конкретного пациента (лечить болезнь у больного).

С тактикой как раз проблемы. Как мы выбираем дозу лекарственного средства или лекарственной средство внутри группы: методом «проб и ошибок» или на глазок. Могут возразить: «позвольте, ну мы же учитываем при выборе дозы возраст, рост, массу тела, уровень креатинина и т. д.». Но в большинстве случаев это только слова. Достаточно вспомнить, что нас учили в институте, как рассчитывать дозу дигоксина или эуфиллина в зависимости от этих показателей, и как часто врач применяет эти формулы в своей практике?

Не говоря уже о том, что крайне редко врачи используют подбор дозы лекарственного средства с помощью изучения его концентрации в плазме крови (т. н. терапевтический лекарственный мониторинг). Некомпетентны врачи в области фармакокинетики, до сих пор отсутствуют стандарты проведения фармакокинетических исследований. Разработан терапевтический лекарственный мониторинг не более чем для десятка лекарственных средств, многие из которых редко применяются.

Нередко врачи выбирают лекарство и определяют дозы, руководствуясь не индивидуальными характеристиками больного, а под влиянием промоционных акций фармацевтической компании. Чем же оборачивается подобная, совсем не индивидуализированная тактика применения лекарственных средств? — Недостаточной эффективностью, развитием нежелательных реакций.

Кризис индивидуализации фармакотерапии налицо!

На помощь может прийти наука: молекулярная медицина. Активно разрабатываются технологии, позволяющие индивидуализировать выбор лекарств и режимов их дозирования, прогноз их эффективности и безопасности, до начала их применения. Этот подход получил название «персонализированной медицины». В основе технологий персонализированной медицины чаще всего лежат генетические исследования: изучение генетических особенностей отдельного человека, изменений в определенных генах (генетический полиморфизм). Другим инструментом персонализированной медицины становится изучение биомаркеров — анализ определенных белков в крови, позволяющий прогнозировать развитие или течение тех или иных заболеваний. Технология анализа биомаркеров находится только в самом начале своего развития.

Персонализированная медицина позволяет индивидуализировать не только лечение, но и профилактику. Выявляя у людей определенные генетические полиморфизмы, предрасполагающие к развитию тех или иных заболеваний (а исследований по выявлению ассоциаций между генетическими полиморфизмами и заболеваниями выполнено очень много), можно разработать персонализированный план профилактических мероприятий (частота осмотров специалистами, скрининговых тестов и процедур и т. д.) и профилактических рекомендаций (диета, физические упражнения) для конкретного человека. Персонализированная медицина открывает возможности перехода от тотальной диспансеризации — дорогостоящей, но эффективность которой оставляет желать лучшего, — к целенаправленной профилактике.

Лечебное направление персонализированной медицины представлено клинической фармакогенетикой, которая занимается изучением влиянием генетических особенностей человека на фармакологические эффекты лекарственных средств. И в настоящее время, когда говорят о персонализированной медицине, чаще всего понимают именно фармакогенетический подход к применению лекарственных средств.

В настоящее время число публикаций, посвященных клинической фармакогенетике, растет как снежный ком. В Интернете есть ресурс, на котором концентрируются результаты фармакогенетических исследований (www.pharmgkb.ru). Однако за рубежом пока единичные фармакогенетические тесты одобрены к применению соответствующими регулирующими органами, а в реальной клинической практике фармакогенетическое тестирование в клинической практике применяется редко. Так, в Австралии и Новой Зеландии в 2005 г. было проведено всего лишь около 1000 таких тестов. При этом наиболее часто используются определение аллельных вариантов генов ТРМТ (чувствительность к меркаптопурину) и ВСНЕ (чувствительность к суксаметонию). А определение «медленных» аллельных вариантов генов, кодирующих изо-ферменты цитохрома Р-450 и ацетилотрансефразы, в 2005 г. вообще не применялись ни разу.

В нашей стране подобной статистики нет, но если заглянуть в Интернет, то можно найти несколько коммерческих медицинских центов, которые предлагают фармакогенетическое тестирование. В основном это полиморфизмы генов ферментов биотрансформации, в частности, CYP2C9 (чувствительность к непрямым антикоагулянтам), CYP2D6 (чувствительность к антидепрессантам и нейролептикам) и др. В России необходимость фармакогенетического тестирования регламентирована приказом Минздрава еще в 2003 году. Но приказ не выполняется. Попробуем разобраться, почему это так и как переломить сложившуюся ситуацию.

Во-первых, кроме приказа, для того, чтобы использовать фармакогенетическое тестирование в клинической практике, необходимо создать стандарты их проведения, в которых должно быть указано следующее:

  • материально-техническая база, правила функционирования фармакогенетической лаборатории;
  • для персонализации применения каких лекарственных средств могут быть использованы фармакогенетические тесты и в каких случаях;
  • как интерпретировать результаты фармакогенетических тестов, как выбирать лекарственное средство и его дозу в зависимости от результатов теста.

 

Для интерпретации результатов фармакогенетических тестов необходимо применение специальных компьютерных программ. Например, для вычисления начальной дозы варфарина в зависимости от результатов генотипирования по определенным генам (CYP2C9 и VKORC1), а также с учетом пола, возраста, роста, массы тела, необходимо подставить эти показатели в сложную формулу, для чего создана программа, доступная в Интернете (www.warfarindosing.org): начальная доза варфарина будет вычислена автоматически.

Список лекарственных средств, при применении которых необходимо использовать фармакогенетическое тестирование, быстро расширяется. В основном это лекарственные средства, при применении которых есть проблемы с эффективностью и безопасностью. Уже на подходе фармакогенетические тесты для выбора наиболее эффективных у конкретного пациента гипотензивных средств, статинов, р2-адреномиметиков! Перспективны тесты, позволяющие выбирать наиболее безопасные для конкретного пациента дозы непрямых антикоагулянтов, цитостатиков, антидепрессантов, нейролептиков и т. д. Для многих фармакогенети-ческих тестов продемонстрировано в сравнительных исследованиях, что их применение имеет несомненные преимущества перед традиционными методами выбора лекарственных средств и их режимов дозирования: снижается частота нежелательных лекарственных реакций (в случае с варфарином в 5 раз!) и повышается эффективность (например, более часто достигаются целевые значения АД или холестерина ЛНП и т. д.). Доказаны и экономические преимущества фармакогенетического тестирования, и в частности, при применении у больных, получающих варфарин, антидепрессанты и нейролептики: фармакогенетическое тестирование позволяет снижать затраты на лечение за счет того, что сокращаются расходы на коррекцию нежелательных лекарственных реакций и на неэффективное лечение. Кроме того, применение фармакогенетического тестирования придает большую уверенность врачу при применении лекарственных средств. Например, тот же варфарин в России редко назначается не только из-за невозможности контроля MHO, но из-за того, что врачи боятся развития кровотечений. А если доктор подбирает дозу варфарина с использованием фармакогенетического тестирования, то у него появляется уверенность в безопасности данного лечения. Применение фармакогенетического тестирование может повысить и приверженность больного лечения, когда он знает, что врач назначил ему препарат в дозе, которая подходит только ему.

Во-вторых, фармакогенетическое тестирование должно войти в стандарты лечения заболеваний, для того, чтобы они были оплачены страховыми компаниями.

В-третьих, у врачей, в т. ч. с учеными степенями и званиями, имеется ложное предубеждение о фармакогенетическом тестировании как об очень сложном, дорогом и недоступном методе. Фармакогенетическое тестирование основано на рутинной ПЦР. При этом от больного нужно всего лишь 1 мл крови из вены или соскоб со слизистой внутренней поверхности щеки. Многие врачи даже и не подозревают, что фармакогенетический тест выполняется 1 раз и на всю жизнь. При этом не имеет никакого значения, когда берется материал для фармакогенетического тестирования (при обострении заболевания или в период ремиссии, до еды или после и т. д.).

Что касается стоимости, то стоимость выявления 1 полиморфизма не превышает стоимости 1 анализа, который выполняется с помощью ПЦР (например, на ВИЧ-инфекцию). Кстати, на рынке лабораторных исследований вот уже несколько лет тенденция к снижению стоимости ПЦР-анализов.

Кроме того, активно разрабатываются так называемые ДНК-чипы, с помощью которых у 1 больного быстро можно определять несколько десятков генетических полиморфизмов, определяющих чувствительность тех или иных лекарственных средств. Уже 1 такой фармакогенетический ДНК-чип разрешен к применению в Европе (Ампличип Р-450), он создан для выбора нейролептиков и антидепрессантов и режимов дозирования. Также создан и отечественный фармакогенетический чип (НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта, B.C. Баранов и соавт.), однако он используется только в научных целях. Вероятно, будут созданы кардиологические, пульмонологические, гастроэнтеологические, онкологические, психиатрические чипы и т. д. В будущем речь пойдет о создании фармакогенетического паспорта пациента. При этом врач, даже видя пациента в первый раз, посмотрев в его фармакогенетический паспорт, может выбрать наиболее эффективный и безопасный препарат в наиболее эффективной и безопасной дозе. Здесь уже речь идет не о фармакогенетике, а о фармакогеномике.

В-четвертых, необходимо повысить компетентность врачей в области практического использования фармакогенетического тестирования. Главным специалистом по применению фармакогенетического тестирования должен быть врач - клинический фармаколог. Основы клинической фармакогенетики необходимо изучать как на додипломном, так и на последипломном этапе обучения, причем врачей всех специльностей. Клинической фармакогенетике недостаточно уделяется внимание при обучении будущих врачей, она занимает скромное место в учебных программах курсов «Фармакология», «Медицинская генетика» и «Клиническая фармакология». Нередко фармакогенетика вообще фигурирует только в учебной программе, и не обсуждается ни на лекциях, ни на практических занятиях. Например, до прохождения курса клинической фармакологии мы проанкетировали студентов 6 курса лечебного факультета, оказалось, что 36% вообще не знают, что такое фармакогенетика и никогда об это не слышали, лишь 24% знают предмет, причем большинство из них посещали электив по клинической фармакогенетике. В России лишь в единичных вузах имеются элективы по клинической фармакогенетики. Создана только 1 кафедра фармакогенетики (РГМУ), да и то на которой проходят обучение студенты медико-биологического факультета. Во многих учебниках и учебных пособиях разделы, посвященные фармакогенетике, мало меняются от издания к изданию, и таким образом информация в них является устаревшей. А описываемые в них «старые» фармакогенетические феномены настолько редки, что интересны разве что в историческом аспекте. Кстати, такая же ситуация и за рубежом.

В-пятых, необходимо знать, что у населения в конкретном регионе определяемые полиморфизмы вообще встречаются. Для России как раз такая информация есть: работы выполнены не только у русских (Чернов Ю.Н.), но и у представителей других этнических групп, и, в частности, у коренного населения Крайнего Севера (Сулейманов С.Ш., Ляхович В.В.). Результаты этих исследований указывают на то, что у россиян очень распространены генетические полиморфизмы, определяющие чувствительность к лекарственным средствам. Найденные различия в частотах полиморфизма у разных этносов должны учитываться при составлении региональных формуляров лекарственных средств. В этой связи, правда, остаются не решены этические проблемы (русским давать большую дозу варфарина, а чукчам — меньшую?), которые активно обсуждаются в зарубежной прессе.

Таким образом, персонализированная медицина, и, в частности, клиническая фармакогенетика, является перспективным направлением, которая только начинает реализовываться на практике. Проблемы персонализованной медицины и клинической фармакогенетики постоянно обсуждается практически на всех крупных медицинских симпозиумах, а в 2005 г., на Всемирном экономическом форуме в Давосе был организован семинар по этой теме. Кроме того, 2 года назад эксперты Евроко-миссии в своих «25 рекомендаций по этическим, юридическим и социальным последствиям генетического тестирования» (http://europa.eu.int/comm/research/confer-ences/2004/genetic/pdf/recommendations_en.pdf), подчеркнули необходимость государственной поддержки активного внедрения фармакогенетического тестирования в клиническую практику.

Д. Сычев

Источник: www.zdrav.net

Похожие статьи

Наши проекты

  • banner4
    banner5
    banner6
  • banner1 1
    banner2
    banner3